遗 传
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遗传与变异
世界上现存的生物种类繁多，大至几十吨的巨鲸，小至仅有二、三百个核苷酸的类病毒，都有一种不同于非生物的特点——繁殖。物生其类；传种接代，这种一个物种只产生同一物种的后代，这些后代又都继承着上一代的各种基本特征的现象，就是遗传。正是因为遗传现象的存在，人类才能保持形态、生理和生化等特征的相对稳定。但是繁殖的结果还有一种可能，即各种生物所生的后代又不完全象亲代，子代各个体间也不完全一样，这种亲子代间的差异称为变异。
遗传使物种保持相对稳定；变异则是使物种的进化成为可能，其实质是在环境因素的作用下，机体在各种形态、生理等各方面获得了某些不是来自于亲代的一些新的特征；如果没有遗传现象，世界上的各个物种就不可能一代—代地连续下去；同样，若没有变异现象的存在，地球上的生命只能永远停留在最原始的类型，也不可能构成形形色色的生物界，更不可能有人类进化的历史。所以说遗传与变异的矛盾是生物发展和变化的主要矛盾，在生物进化过程中起决定作用。对于稳定品种的有机体，遗传是矛盾的主要方面，变异是次要方面，这样才可保持其特性一定的稳定和相对不变。但有时由于某种原因，变异会成为主要矛盾，遗传成为次要的，这时有机体的某些特征和特性就会发生改变，从而引起了生物的变化和发展。
一、遗传的物质基础
在揭示了遗传分子基础的今天；遗传与变易的研究已进入了对遗传的物质基础及遗传物质的复制、重组、变异、遗传信息的传递和表达等各个方面。
几乎所有生物遗传的物质基础都是脱氧核糖核酸(DNA)，只有一小部分病毒是以核搪核酸(RNA)作为遗传物质的。
(一)遗传的染色体(chromosome)基础
人类从双亲处继承的全部遗传物质是存在于卵子和精子这二个细胞的细胞核内。在细胞有丝分裂中期，染色体的形态最为恒定，分化最清晰，便于观察和比较，因而是研究中通用的染色体分析时相。
1．常染色体与性染色体 染色体由核酸和蛋白质构成，具有储存和传递遗传信息。控制分化和发育的作用。正常人体细胞中共有46条染色体，构成23对。每一对染色体由两条形态功能相同，分别来源于父方和母方的染色体构成。这对染色体称为同源染色体(homologous chromosome)。每一条染色体都是由两条染色单位连于一个着丝粒所构成。着丝粒可将染色体分成两个臂，较长的：为长臂(q)，较短的称为短臂(p)。在23对染色体中，1~22号染色体为男女所共有，称为常染色体；另2条为性染色体，X和Y。男性为46，XY；女性为46，XX。人的性别是在受精时由精子和卵子中所含的性染色体所决定的。
2．核型(Karyotype)与染色体显带
(1)核型：由体细胞中全套染色体按形态特征和大小顺序排列构成，并依次配对、分组，构成该个体的核型或染色体细型。
染色体核型的表达，应将染色体总数，性染色体组成以及异常染色体情况一一加以描述。
一般正常核型的表达如下：
46，XX——即表示染色体总数为46条，性染色体为XX，是正常女性核型。
异常染色外该型表达分为结构异常和数目异常，分别表达如下：
47，XY，十21——这是“21—三体综合症(又称先天愚型)患儿的核型表达。说明该个体为男性，细胞含47条染色休，第21号染色体多了一条。属于常染色体数目异常。
46，XY，5P-—表示该男性患儿第5号染色体短臂缺失，即临床上所谓的“猫叫综合征”。属于染色体的结构异常。
(2)染色体的显带 当染色体经一定程序处理并用特定的染料染色后，在显微镜下可显示出深浅不同的条纹，或在荧光显微镜下看到不同强度的荧光节段，这就是染色体带。不同的染色体具有不同形态的带，称为“带型”，将染色体带显示的过程称为染色体显带。在一个人类中期细胞的染色体组上约可看到320条带。至20世纪70年代中期，自染色体高分辨显带技术问世后，研究者可以在细胞的前中期染色体上显示出1256条带；在早前期染色体上可显示出3000—10000条带。从而使染色体的研究进入分子生物学水平。因为显带技术不仅解决了染色体的识别问题，还为深入研究染色体的异常初人类基因定位创造了条件。
(二)遗传的分子基础
染色体中的化学组成主要是DNA和组蛋白。携带遗传信息的主要是DNA分子的一个特定片段——基因。基因是细胞内遗传信息的结构和功能单位，它能通过特定的表达方式控制和影响个体的发生和发育。
人体细胞内的DNA是由两条多核苷酸链结合而成的一条双螺旋分子结构，每个基因都是DNA多核苷酸链上的一个特定的区段。基因的复制是以DNA复制为基础。在细胞周期中，DNA双螺旋中的两条互补链间的氢键断裂，双螺旋解旋，然后在特异性酶的作用下，以每股链的碱基顺序为模板，吸收周围游离核苷酸，按碱基互补原则，合成新的互补链。当新旧两股链结合后就形成了与原来碱基顺序完全相同的两条DNA双螺旋，并具备完全相同的遗传信息，从而保证了亲子代间遗传的连续性。
由此可见，DNA分子中的碱基对的排列顺序蕴藏着与生命活动密切相关的各种蛋白质的氨基酸排列顺序的遗传信息。基因的基本功能一方面是通过半保留复制，将母细跑的遗传信息传递给子细胞，以保证个体的生长发育，并在繁衍的过程中保持遗传性状的相对稳定。另一方面是经过翻译、转录而控制蛋白质的合成，构成各种细胞、组织，形成各种酶，催化生命活动中的各种生化反应，从而影响了遗传性状的形成，使遗传信息得以表达。一旦DNA分子结构发生改变，它所控制的蛋白质中氨基酸顺序也发生了改变，这就是突变，也是异常性状和遗传病的由来。
(三)遗传的基本规律
1．分离律(1awofsegregation)当生物形成生殖细胞时，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞的规律。
2．自由组合律(1awofindependentassortment)在生殖细胞形成过程中，不同的非等位基因，可以相互独立的分离，有均等的机会组合到7—个生殖细胞的规律性活动。
3．连铰律与交换律(1awoflinkageand．10wofcrossing—over)如果决定两种性状的基因位于同源染色体上时，那么在生殖细胞的减数分裂时，位于同一条染色体上的决定两种性状的基因，将连在一起随着这条染色体进入一个生殖细胞中。因此，它们不能自由组合，而是连锁在一起传递，这就叫做连锁。在同一条染色体上的所有基因一起构成连锁群，并作为一个单位进行传递的规律，即称为连锁律。此外，在生殖细胞发生的过程中，两个相对连锁基因之间，可以发生交换的现象，则为交换律。
二、变 异
遗传物质的稳定只是相对的，在一定的条件下会发生变异。遗传和变异是生命的特征；从生物进化的角度来看，变异是生物从低级发展到高级的条件，也是进化的基础。遗传与变异在一定条件下相互转化，即遗传性的改变表现为变异性、变异性的稳定和传代就是遗传性。
遗传物质的变化和由其所引起的表型的改变，称为突变(mLltation)。 (一) 基因突变
基因突变是指基因的核甙酸顺序或数目发生了改变。若仅为DNA分子中单个碱基的改变称为点突变(90intmutation)。基因突变可发生在个体发育的任何阶段，且可发生于体细胞与生殖细胞的任何分期。但由于生殖细胞对外界环境的敏感性较高，所以发生突变的机率也高，一旦发生可遗传给后代。如果突变是发生衣体纲胞中，一般不能直接遗传给下一代，但可引起突变个体某些体细胞发生遗传结构的改变，而成为某些病理变化的基础。
l。基因突变的机制基因突变的分子基础是DNA分子的改变引起蛋白质氨基酸的变化，从而使个体的性状也随之发生改变。根据突变发生原因的不同尚可分为自发突和诱发突变。自发突变是指在自然状态下，环境中所存在的某些致突变物所引起的突变；诱发突变则是人为的，用能引起DNA改变的一些外界的物理和化学因素诱发的突变。 基因突变引起个体某些性状改变的机制是它可引起酶分子的缺陷，然后进一步影响新陈代谢及细胞结构和功能。如某一基因发生突变，就会使相应的酶合成障碍，而酶是物质代谢中必不可少的催化剂，一旦缺乏，则导致代谢紊乱，从而产生先天性代谢缺陷。
2．基因突变的后果、基因突变的后果可以很轻微，对机体不产生可察觉效应。也可造成人体组成方面的遗传学差异，这种差异一般对人体并无影响。有些突变还可能增强机体的适应相生存能力。但大多数的基因突变对个体是不利的，不仅可引起遗传易感性，还能导致遗传性疾病的产生。更严惩的基因突变则造成死胎、自然流产和出生后夭折。
(二)染色体畸变(chrorilosomea即门aLio?)：
染色体畸变是指染色体在结构或数量上发生的改变。可以是染色体数成倍增加，也可以是某个染色体整条或部分节段的增减。其实质是染色体或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，使基因之间的作用失去平衡，正常的物质代谢过程受影响，并使机体产生不同程度的损害。
1．染色体畸变的原因较为明确的原因有电离辐射，化学药物和毒物等。有些生物因素，如风疹和肋腺炎等病毒也可致畸变。此外，父母生育时年龄过大，尤其是35岁以上的母亲，由于生殖细胞在母体内停留时间过久，受各种因素影响的机会增多，在以后发生的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而引起数目异常。如21三体综合征，在高龄孕妇中的发生率明显增高，主要原因就与卵龄老化有关。
2．染色体畸变的种类
(1)染色体数目的畸变：正常人的体细胞有46条染色体，称为二倍体；生殖细胞具有23条染色体，凡是在此基础上发生的染色体数目的增减，都属于染色体数目的畸变。它可以是成倍的增加，如三倍体细胞，即染色体总数变为69。在人类，全身三倍性是致死的，因而极为罕见。但在瘤组织中，这种细胞并不罕见。也可以是染色体单条的增减，如常见的先天性卵巢发育不全症，就是由于少了一条X染色体，核型为45，XO。染色体数目的畸变结果可导致死胎、流产及染色体病。
(2)染色体结构的畸变：主要是染色体发生断裂，重接而形成重组的结果。染色体在某些物理或化学因素作用下，会发生断裂，但细胞中存在的修复机制可使大多数节段按原来结构在断面重新连接，恢复原状，这一过程称为愈合或重建。但在此过程中，由于染色体的断裂面有粘合的倾向，有可能以不同方式与邻近的断片重接，形成各种不同结构的染色体，’表现为多种类型的染色体结构畸变。常见的有缺失、易位、移位、倒位、插入及重复等。
染色体畸变是引起染色体病的根本原因。如果是常染色体病患者，多伴有较严重的生长发育障碍和多发性畸形。性染色体病患者则以性分化发育异常和不育症为主要临床表现。
人类基因库的新突变正在不断地增加。虽然有些突变的危害不太明显或需要长时间才显现，有些还需要特定的环境才会表现出来。但对人类有益的突变是很少的。然而，从进化的观点而言，人类在经历了亿万年的自然选择过程中，不乏一些有益突变的存在，这也正是人类生存和对环境适应的基础。没有变异，选择作用成为不可能，生物界也就永远不会进化了。
性染色体病
除Turner综合征(45，X)及个别病人外，大多在婴幼儿期无明显临床表现，要到青春期才出现第二性征发育障碍或异常。
(一)克兰费尔特综合征
又称小睾丸症、先天性睾丸发育不全综合征、克氏征、XXY综合征。新生男婴发病率为1／1000—2／1000，在身高180cm以上的男性中占l／260，在不育的男性中占1／10。核型：80％－90％为47，XXY，约10％一15％为嵌合型，常见有46，XY／47，XXY、46，XY／48，XXXY等，此外，有48，XXXY、49，XXXXY、48，XXYY等。临床表现：以高身材、小睾丸为特征。婴幼儿期大多无异常表现，睾丸大小正常，仅6％病例有尿道下裂、隐睾，但到青春期后睾丸小而硬，体积为正常人l／3，睾丸中曲精管玻璃样变和纤维化，无精子生成，间质细胞呈簇状。身材高于同胞，可达180cm以上，第二性征发育差，胡须、阴毛少，皮肤细，皮下脂肪多，喉节不明显，25％有乳房发育，无精子发生，血清睾酮低、FSH与LH增高。智力可正常，但低于同胞，或轻度低下。嵌合型临床表现可较轻。确诊后可于青春期用雄激素替代治疗，以改善第二性征。
(二)特纳综合征
又称先天性性腺(卵巢)发育不全综合征、X单体综合征。新生女婴发病率为1／5000。核型：约55％为45，X，余为各种嵌合型，较常见有45，X／46，XX；45，X／46，XX／47，XXX等。临床表现：以身材矮(140cm左右)、性幼稚、肘外翻为特征。出生可低体重，新生儿可足背淋巴水肿；50％蹼颈，发际低，皮肤色素痣增多，第四、五掌骨短，青春期后外生殖器及乳房仍处幼稚型，性腺为纤维条索状，原发闭经，无生育力。患者常因儿童期身材过矮或青春期原发闭经就诊。约1／2患者伴心、肾畸形。智力可正常，但低于同胞，或轻度低下。青春期后用雌激素替代治疗，可改善第二性征。
(三)多Y综合征
也称XYY综合征。新生男婴发病率为1／900。核型为47，XYY。患者表型一般正常，身材高大，常超过180cm，偶见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全及生育力下降，大多有生育力，可生育正常子代，个别生育XYY子代。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为。
(四)X三体综合征
又称多X综合征；“超雌”。新生女婴发病率为l／1000。核型：大多为47，XXX，少数为46，XX／47，XXX，极少为48，XXXX、49，XXXXX。外表可无明显异常，约70％青春期第二性征发育正常，并可生育；另30％病人卵巢功能低下，原发闭经或继发闭经，乳房发育不良等。智力可正常，但低于同胞，或稍低，有精神病倾向。
(五)X染色体结构异常
核型有X染色体的各种缺失、易位和等臂。临床表现多样，主要取决于涉及X染色体上的哪些区段异常，因不同区段载有不同基因，缺失所导致的体征也不同。
1．X短臂缺失(XXp-)Xp远端缺失病人有身材矮小等特纳综合征表型，但性腺功能正常。Xp整个缺失，则患者既有特纳综合征体征又有性腺发育不全。X染色体长臂等臂〔X，i(Xq)〕的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。
2．X长臂缺失(XXq-)缺失在q22以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其他谙如身材矮小等Turner综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，除有性腺发育不全外，一些患者还有其他体征。
(六)Y染色体结构异常
核型有Y的长臂、短臂缺失，等臂，环状，双着丝粒，倒位，易位等。Y短臂有睾丸决定因子(TDF)、长臂(Yq11,23)有无精子症因子(AZF)。当Y染色体结构畸变涉及Yp上TDF时会出现XY型女性，如涉及Yq11,23时则出现无精子症。
(七)混合性性腺发育不良症
核型极大多数为45，X/46，XY，其他核型少见。患者一侧性腺为睾丸，可发育不良，同侧有输精管；另侧性腺为条索状，有子宫和输卵管。2／3患者按女性抚养。条索状性腺易恶变。
(八)XX／XY型两性畸形
核型为46，XX／46，XY，系46，XX与46，XY异卵双生的嵌合休。此核型提示患者可能为真两性畸形，即同时具有男女两性的性腺，内、外生殖器及第二性征也可两性皆有而难以鉴别性别，约75％患儿按男性抚养。此外，也可为男性假两性畸形或不育的女性等。
(九)XX男性
核型为女性的46，XX，但约2/3病例中可检出Yp上的SRY基因(见下文)，临床发现类似克氏征。
(十)XY女性
核型为男性的46，XY，但约15％病例检出Yp上：SRY基因有突变。患者性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型疲长或高大丰满，乳房不发育，原发闭经。
四、脆性X染色体综合征
本病又称为Martin—Bell综合征。发病率仅次于先天愚型，男女患病率分别为1／1250和1／2000，主要见于男性，在男性智力低下中占10％－20％。核型：Xq27，3有脆性位点。患者脆性X智力低下基因-1的5'端非翻译区有遗传不稳定性的CGG三核苷酸重复序列的异常扩增，即动态突变。临床表现：面容瘦长，前额突出；面中部发育不全，下颌大而前突，嘴大唇厚，腭弓高，头围大，招风耳或大耳朵；约80％男病人于青春期后出现大睾丸，多数患者性腺发育不良，精子少，但少数患者能生育后代。男性患者智力大多为中度至重度障碍，也有轻度；女性杂合子中约1／3可有轻度智力低下。
常染色体病
这类病人一般均有较严重或明显的生长与智力发育落后，且伴先天性多发畸形(包括特殊面容，此面容不象其父母)和特殊肤纹(指通贯手、小指一条褶纹、指纹统箕或弓纹增多、足跖沟及足胫侧弓等)；主要见于婴幼儿病人。最常见为21三体综合征，其次有18三体综合征，偶见13三体综合征、5P-综合征及其他染色体的部分单体或部分三体异常。
(一)21三体综合征
又称先天愚型、Down综合征。新生儿发病率为1／800，男女之比为3：2，占小儿染色体病的70％一80％，发病率随母亲生育年龄的增高而增高，尤当母亲大于35岁时发病率明显增高。染色体核型分三类：①标准型：47，+21，占22.5％；②嵌合型：46／47，+21，占2．7％；②易位型：46，-D，+t(Dq21q)或46，—G，+t(Gq21q)，占4．8％，此型中约1／4是双亲之一为携带者，由遗传而得，其余大多人为新发生畸变而得。临床表现：智力低下，IQ为25~50；特殊面容：鼻梁低、眼距宽、外眦向上、常张口伸舌；腭弓高，头颅小而圆，枕部平坦，前囟大，新生儿期可有第三囟门；身材矮，四肢短；肌张力低下，关节松弛；男性隐睾、无生育力；50％有先天性心脏病，另可有胃肠道畸形、无肛、裂唇、裂腭、多指等；免疫功能低下，易感染、易患白血病，常有通贯手、小指因第二节骨发育不全，智而内弯呈一条褶纹、10指尺箕、跖沟、足胫侧弓等。50%在5岁内死亡，8%可超过40岁。
(二)18三体综合征
又称Edwrd综合征。新生儿发病率为1/3500~1/8000，男女之比为1：4，发病率与母生育年龄增高有关。核型：80％为47，+18，10％为46／47，+18，其余为各种易位。临床表现：宫内生长迟缓，胎动少，羊水过多。过期产，出生时低体重，发育如早产儿，吸吮差，反应弱，头面部和手足畸形，头长、枕部凸出，面圆，眼距宽，眼球小，嘴小，腭狭窄，耳低位、扁平、上部尖，形似“动物耳”，颌小，颈短；皮肤松弛，全身骨骼、肌肉发育异常；特殊握拳状：第4与3指并合、食指盖过第3指，第5指盖过第4指；摇椅状足：男性隐睾；心、肺、肾畸形；智力明显缺陷；通贯手，小指一条褶纹。由于患儿畸形严重，大多生后不久死亡，个别可活至儿童期，嵌合型存活期较长。
(三)13三体综合征
又称Patau综合征。新生儿发病率约为1／2.5万。核型：80％为47，十13，余为易位型。临床表现：畸形较上两综合征更为严重。宫内生长发育迟缓，出生低体重，小头，小眼或独眼、无眼，裂唇、裂腭，心、肾、胃肠、生殖系畸形，智力和生长发育严重落后。一般生后不久死亡。
(四)5P—综合征
又称“猫叫综合征”(Cri du chat syndrome)。群体发病率为1／5万，在智能低下儿中约占1％一1．5％，在小儿染色体病中占1．3％(穆莹等，1986)，在常染色体结构异常病人中居首位。核型：80％为5P15缺失，10％为不平衡易位引起，个别为环状染色体或嵌合体。临床表现：婴幼儿期哭声似小猫咪咪叫，小头，婴儿满月脸，少年长脸，眼距宽，外眦下斜，鼻梁低，下颌小，腭弓高，牙齿错位咬舌；手足小；骨骼、心、肾畸形；脑萎缩，婴儿期肌张力减退，成年肌张力亢进；通贯手。患儿生长发育迟缓，智力低下严重。大部分患儿可活到儿童期，少数可活到成年。
(五)Prade—Willi综合征
为染色体上一小带缺失引起的微小缺失综合征中的一种，是较常见的畸形综合征。核型为15q11-q13缺失，缺失染色体来自父方。患儿智力低下，身材矮，肥胖，肌张力低，性腺发育低下，手足小。
其他各种常染色体部分单体或部分三体也均有智力与生长发育落后、先天畸形及特殊肤纹，其异常严重程度与所涉及的染色体上的基因数量及其表达有关。
基因突变
各种单基因突变导致的生长、智力、性发育异常等的发病率虽然很低，但种类甚多。遗传方式有：常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)、X连锁显性遗传(XD)及X连锁隐性遗传(XR)；此外还有多基因遗传。本节主要介绍在儿童少年期相对较为多见的骨骼、内分泌、代谢、神经等系统的基因突变所引起的生长、智力、性发育异常疾病。这类疾病由于是遗传物质的改变所致，因此目前大多也无治疗良策，主要通过遗传咨询，预防患病胎儿的出生。
一、骨骼系统疾病
(一)软骨发育不全(achondroplasia)
AD，约80％病例是新突变产生，发病率为1／万。病因为长骨软骨细跑形成障碍，软骨成骨受阻。本病为常见的侏儒畸形之一，曾作为侏儒的代称。主征：出生时即头大、鼻梁低、前额与下颌前突，面容粗犷；体矮，成年男性平均身高132cm，女性123cm，躯干近于正常，四肢粗短，手指肥硕呈车轮状张开，臀部后翘。X线：与正常人相反，从胸椎到腰椎弓根的距离逐渐变狭，髂骨嵴短而圆，能坐切迹变小，股骨最近端呈卵圆形、半透明。骨盆小，髋关节受累，造成患者走路呈摇摆步态。一般具有正常寿命。无特殊治疗方法。
(二)假性软骨发育不全(pseudoachondroplasia)
Ⅰ、Ⅲ型为AD，Ⅱ、Ⅳ型为AR。主征：病变累及脊柱、骨骺与干骺端的短肢侏儒，但颅面部正常。其他：生后6月－4岁起病，尺骨比挠骨长，腓骨比胫骨长，弓形下肢，步态蹒跚。体矮，成年时身高80－130cm。
(三)锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysplasia)
AD。30％病例为新突变。主征：中度矮个子，短头伴前额突出。前囟迟闭及颅缝骨化延迟。锁骨部分或全部缺如，致两肩下垂并向前靠拢。其他：面中部发育不良，四肢长，髋内翻和骨盆畸形致走路呈鸭步态。胸廓小。牙齿发育差，出牙延迟。智力正常，预后较好。
(四)进行性骨性纤维化发育不良(fibrodysplasia ossificans progressiva)
AD。培养的皮肤成纤维细胞的碱性磷酸酶水平低。主征：体矮，颈椎畸形，骨化性肌炎。其他：秃发，耳聋，股骨颈短宽，大趾畸形，第5指(趾)弯曲，中度智力低下。
(五)Marfan综合征
又称蜘蛛样指趾综合征。AD，群体发病率为1.72/万，25％~35％为散发病例。因第15号染色体上肌原纤维蛋白的基因突变而致病。主征：骨骼表现为身材瘦高，四肢、指趾细长，呈蜘蛛样指趾；眼近视，晶体半脱位；心脏二尖瓣脱垂。其他：皮下脂肪少。可有主动脉窦或升主动脉瘤。预后取决于心血管病变，平均死亡年年龄为40岁。
二、内分泌系统疾病
(一)遗传性垂体性侏儒I型(pituitary dwarfism)
AR。垂体前叶功能不足，主要是生长激素缺乏引起生长障碍。患儿出生时生长和体重正常，第一年的生长发育亦多正常。一年后生长开始落后，3岁以后渐趋明显，成年后身高仍不足130cm，但身材比例匀称，智力发育正常。用外源性生长激素治疗，身材可明显提高，疗效好。
(二)假性甲状旁腺功能减退(pseudohypoparathyrodism)
又称Albright遗传性骨营养不良。XD。病人的甲状旁腺激素分泌并不缺乏，而是体内终末器官，尤其是骨骼或肾靶细跑受体对甲状旁腺激素全部或部分无反应、结果甲状旁腺激素不能发挥生理效应，甲状旁腺代偿性增生肥大，甲状旁腺激素分泌增多。主要特征：圆脸，体短，身材粗壮，骨骼畸形。大多数在3-4岁以后出现低血钙性手足抽搐。其他：智力低下，肾功能缺陷。可用维生素D和钙剂治疗，以控制抽搐，纠正低血钙症。饮食中避免高磷食物。
(三)糖尿病I型
即为胰岛素依赖型，幼年发病。多基因遗传。主征：多饮、多食、多尿和体重减轻，身材发育差。治疗：应用胰岛素及控制饮食。
(四)家族性库兴综合征(familial cushing syndrome)
又称皮质酮增多症。AR，女性多。向心性肥胖，满月脸，“水牛”背；生长发育迟缓；高血压，心脏扩大；皮薄，肌肉少，腰腹部、大胆处有紫色纹。
(五)类固醇激素代谢异常
类固醇激素有盐皮质素、糖皮质素及性激素，其代谢过程涉及多种酶，若其中任一酶的基因突变，都会引起缺陷酶的前激素增多和后激素减少，导致代谢紊乱，影响盐、糖皮质素及性激素的合成与分泌。其中21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶、20，22碳链酶系、3β-羟脱氢酶及18—羟化酶缺陷会引起肾上腺皮质增生兼性征异常，即先天性肾上腺皮质增生症；17，20—碳链酶、17β还原酶和50—还原酶缺陷会影响雄激素合成或转化，导致男性女性化或间性。
1．先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH) AR，活产儿中发病率为1／5000—1／50000，有种族差异，本病在我国也较为多见，男女之比为1：2．3。主要有下列4种。
(1)21—羟化酶缺陷(21 hydroxylase deficiency)：此病最为多见，占86．5％、90％以上。患者体内糖皮质累减少、盐皮质素正常(单纯型)或减少(失盐型)、雄激素增多。主征：女性外生殖器男性化，出生时即阴蒂肥大；男性性早熟，其阴蒂、阴茎婴幼儿期就随年龄增大而明显增大。骨龄提前，10岁前生长发育迅速，成年后身材矮，男性体型。女性第二性征发育受阻，无月经，乳房不发育。其他：多毛，2—3岁后可出现阴毛；失盐型生后不久(8—12天)有呕吐、腹泻、脱水等低钠高钾表现，不及时治疗易早期夭折。血17－羟孕酮、睾酮及尿17—酮类固醇均增高。小剂量地塞米松抑制试验阳性。治疗；用糖皮质素可控制病情，失盐型还需加用盐皮质素。
(2)11—羟化酶缺陷(11 hydroxylay deficiency)：约占1％－5％。患者体内糖皮质素减少，盐皮质素及雄激素增高。主征：女性男性化，男性性早熟，幼年生长过速，成年过矮等同21羟化酶缺陷。其他：高血压，高钠低钾血症，此与21羟化酶缺陷相反。血睾酮、尿17—羟类固醇和17-酮类固醇均增加。小剂量地塞米松抑制试验阳性。治疗：糖皮质素。
(3)17-羟化酶缺陷(17 hydroxylase deficiency)：约占2.3％。患者体内糖皮质素及性激素明显减少，盐皮质素增多。主征：男性外生殖器完全女性化，男女性的第二性征均不发育，原发闭经。身材高，血压高，高钠低钾血症。其他：男性隐睾、不发育，内生殖道缺如：女性卵巢、内外生殖器均不发育或发育差。血中雌、雄激素及尿17-羟类固醇、17-酮类固醇均明显减少。治疗：糖皮质素。
(4)20，22—碳链酶缺陷(20，22 desmolase deficiency)：约占3．3％。患者体内糖、盐皮质素及性激素均缺乏。主征：生后呕吐、腹泻、严重脱水；用糖、盐皮质素及时治疗，病情可缓解；否则早期夭折。男性外生殖器完全女性化。其他：男隐睾、无内生殖道，皮肤黑。血中雌、雄激素、皮质醇及尿17-羟类固醇、17-酮类固醇均明显减少，血钠低、血钾高。治疗：糖、盐皮质素。
2．睾丸17，20-碳链酶缺陷(deficiency of testicular 17,20 desmolase)XR。影响性激素合成和正常性分化。男性外生殖器女性化或间性，隐睾，内生殖道发育不全，青春期无性征发育。身材高。血雌、雄激素均低下；HCG和ACTH兴奋试验可见17—羟孕酮明显升高，但睾酮无变化。治疗：选一性别，手术矫正，性激素替代治疗。
3.17-酮类固醇还原酶缺陷(deficiency of 17 ketosteroid reductase)也称17β-还原酶缺陷。AR。本病睾酮合成障碍。男性外生殖器间性，青年期常有乳房发育。血睾酮低下，脱氢异雄酮和雄烯二酮均升高；雌激素升高。性激素测定具有诊断和鉴别诊断意义。性激素替代治疗。
4.5α-还原酶缺陷(deficiency of 5 alpha-reductase)又称男性假两性畸形II型。AR。本病因此酶缺陷使睾酮转化为二氢睾酮(DHT)受障，致使男性外生殖器分化受障而呈间性：重度尿道下裂，有盲端阴道，阴囊分裂，阴茎小，性腺及内生殖道正常。青春期有男性性征发育，但无胡须及痤疮。血睾酮正常，但DHT低下，HCG兴奋试验可见T/DHT比值增加。患者外生殖器经手木矫正后，可有生育力。
(六)雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome AIS)
又称睾丸女性化综合征(testicular feminization syndrome)。XR。患者有男性核型(46,XY)及睾丸，雄激素也为男性正常水平，但因X染色体上雄激素受体基因突变，致使靶组织对雄激素不发生生物效应，从而表现出内、外生殖器及第二性征女性化。根据表型可分为：①完全型：外生殖器完全女性化，无内生殖道，青春期乳房发育，身材较同胞高，体毛少，无阴毛、腋毛，皮肤细腻，女性性格、体型。睾丸易恶变。②不完全型：女性外阴为主，但阴蒂稍肥大；内生殖道吴氏管可部分发育，无子宫及输卵管；青春期体型男性化但伴乳房发育，原发闭经。血雄激素为男性水平，雌激素比男性高，LH升高，FSH正常或偏高；雄激素受体测不到或减少、异常。治疗：完全型于青春期性征发育完善后应手术切除睾丸；不完全型于青春期应即切除睾丸，以免男性化，并补充雌激素，对异常外阴手术整形。
(七)Refenstein综合征
又称不完全型男性假两性畸形I型。XR。本病与不完全型AIS类同，但表型更倾向男性。内外生殖器可有一定程度男性化，但不完全。患者外表可由较严重的会阴型尿道下裂伴乳房发育到无尿道下裂仅为小阴茎、阴囊分裂、无乳房发育。男性内生殖道发育不全，无子宫、输卵管，无精子。血LH升高、睾酮和雌二醇为男性高水平。雄激素受体量减少或异常。治疗：雄激素替代治疗及整形术。本病术后无生育力。
(八)下丘脑—垂体性性发育异常
在青春期性成熟时，下丘脑对性激素的负反馈抑制敏感性降低，促性腺激素释放激素开始分泌，血中FSH和LH增高，促使性腺发育成熟和分泌性激素，从而出现第二性征和生育功能。正常性发育时间，女孩一般10－12岁开始，男孩一般11—13岁开始．第二性征的初发体征，在女孩可见乳房开始发育，出现少量阴毛；男孩可见睾丸长大，阴囊变薄及少量阴毛。若女孩在8岁前、男孩在9岁前开始出现第二性征的初发体征应考虑为性早熟。如女孩到13岁、男孩到14岁无发育可谓性发育延迟；如从出现初发体征到月经初潮或生殖器生长完成超过5年也应考虑性发育延迟。若到19—20岁仍无性发育，应视为性发育不全。性发育成熟的时间和骨龄密切相关，二者呈平行关系，与实际年龄关系不大。
1．特发性性早熟AD。外显不全。病因不甚明确，可能累及控制性成熟的下丘脑性中枢，使下丘脑后部对前部的阻遏作用失去，以致垂体过早释放促性腺激素，过早出现性发育体征，骨龄提前，身材矮，智力和牙齿相当于其实际年龄。本病应注意先排除颅内肿瘤、脑积水等颅内病变引起的继发性性早熟。预后与正常人相同。治疗：甲孕酮。
2．体质性青春期延迟 多基因遗传，男女均可发生，以男性为多，往往有家族史。患者出生时身长体重正常，以后身高和骨龄逐渐落后于同龄儿，到青春期更为显著，第二性征发育不良，但性发育和内分泌检查状况与其骨龄相符；待到性发育的骨龄时，患者可有正常的青春发育期的生长发育和性发育，内分泌检查也可达正常青春期水平。其性发育的实际年龄往往到16—17岁以后开始，男可晚到20岁，女可晚到18岁。本病应先排除全身性和营养不良引起的性发育延迟，如结核病、糖尿病等。治疗：不宜过早用性激素，以免抑制下丘脑-垂体功能。如到16岁仍无发育，在家长或患者要求下，男可试用HCG，女可先用雌激素，再作人工周期。
3．性发育不全 下丘脑-垂体性性发育不全症伴促性腺激素减少，此与性腺所致性发育不全症伴促性腺激素增多不同；本症有外因所致，如肿瘤、创伤、炎症等，也有遗传因素基因突变所致，分述如下，
(1)劳蒙毕综合征(Laurence—Moon—Bielf syndrome)：又称性幼稚-多指畸形综合征。AR，男女之比为2：1。因下丘脑、垂体均有病理改变，分泌LHRH缺陷，导致性腺和性器官发育不良，青春期延迟。主征：肥胖，智力低下，第一、二性征发育不良，视网膜色素变性，多指(趾)、并指(趾)。尿17—酮类固醇、促性腺激素低于正常。无有效治疗方法。
(2)垂体性性幼稚：①选择性垂体性性幼稚症。AR，仅有促性腺激素缺乏，其他垂体前叶激素分泌正常。②性幼稚-嗅觉丧失综合征。又称家族性单纯性促性腺激素缺乏症。原名Kallman综合征。XD或AD，外显不全。患者除性幼稚外伴嗅觉丧失或减退。②促黄体生成激素(LH)缺乏症。AR，是单一性的LH缺乏症，雄激素减少，如用HCG治疗，示有雄激素反应；FSH正常，睾丸可有生精功能；但真能生育病人甚少。治疗：男可用HCG，女用雌激素替代治疗，必要时可试用下丘脑的LHRH或垂体促性腺激素以促进生育。
三、代谢病
(一)苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)
AR，我国新生儿发病率为1/1．6万，本病是最常见的引起智力低下的先天代谢病。病因为肝脏内合成苯丙氨酸羟化酶缺乏。主征：智力低下，96％患儿IQ＜50，60％＜20；80％惊厥，有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色。尿有“发霉”臭味。血中苯丙氨酸增高(＞20mg／ml)，尿中苯丙氨酸、苯丙酮酸增高；尿三氯化铁试验阳性。现开展新生儿筛查，确诊后即用低苯丙氨酸饮食使血中苯丙氨酸浓度控制在3－10mg／m1，疗效显著，治疗持续时间至少应至6~8岁。未治疗者预后不佳，3／4患者于30岁前死亡。本症可作产前基因诊断。
(二)同型胱氨酸尿症(homocystinuria)
AR，新生儿发病率为1／20万。因缺乏胱硫醚β合成酶而发病。主征：多发性血栓形成，晶体脱位，身体瘦长，蜘蛛样指(趾)，轻、中度智力低下。其他：惊厥，“卓别林”式步态，骨质疏松易骨折。血中甲硫氨酸、同型胱氨酸轻度增高(胱氨酸减少)，尿中同型胱氨酸增高（氰化硝基普钠试验阳性），硫氨酸增高。预后不佳，常伴发血栓栓寒而猝死。
(三)粘多糖贮积症I型(mucopolysaccharidosis)
又称Hurler综合征、承雷病。AR。为溶酶体a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏，发病率1／10万新生儿。主征；进行性发育迟缓，体矮，智力低下，舟状头，颈短，面容粗陋，有角膜混浊，关节僵硬，活动受限，驼背。其他：视网膜色素沉着，耳聋，胸廊畸形，肝脾肿大，腹大，心脏瓣膜缺损和动脉硬化等。粘多糖筛查阳性，根据酶活性测定可检出携带者。预后差，多于儿童期死亡。
(四)粘多糖贮积症II型(mucopolysaccharidosis)
又称Hunter综合征。XR，无女性患者，发病率为6/10万。为艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏。主征：与I型相似，但无角膜混浊，背不驼。其他：多毛，进行性耳聋；肌肉痉挛，行为莽撞。10岁后2／3患者有惊厥发作。生化诊断如I型，主要根据临床表现相鉴别。重型者多在青春期前死亡。
(五)糖原贮积症I型(glycogenosis)
又称肝肾糖原贮积症，Von Gieke病。AR，发病率1／20万。为葡萄糖—6—磷酸酶(肝)缺乏。主征：一岁前后起病，矮小，进行性肝和肾肿大，腹部明显突出。严重低血糖、惊厥。乳酸性酸中毒。其他：喂养困难，生长发育差。伴高脂血症，高乳酸血症，酮血症和高尿酸血症。生化诊断：给糖原后血糖不升高，而乳酸盐缓慢增多；血小板及肝活检葡萄糖—6—磷酸酶缺乏，但有大量糖原和脂质贮积。
(六)半乳糖血症(galactosemia)，
AR，发病率1／3．5万－1／6．5万。因半乳糖—1—磷酸尿苷酰转移酶(Ga1—1—PUT)缺陷致半乳糖—1—磷酸、半乳糖等在体内增多而出现毒性。主征：生后哺乳不久就出现特异症状，即呕吐、腹泻、脱水、体重不增、迁延性黄疸、出血倾向等，肝脾肿大，最早于1个月后出现白内障，1岁后智力障碍，生长发育落后。生化诊断：摄入乳糖后，血、尿半乳糖增多。可新生儿期筛查，早期诊断，给予无乳糖饮食(大豆奶粉)治疗，效果好。
(七)自毁容貌综合征(Lesh—Nyhansyndrome)
XR，发病率1／3．8万。为次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖转移酶缺乏。主征：生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。其他：伴高尿酸盐血症，尿酸盐肾结石，痛风石，痛风性关节炎。诊断：大多有高尿酸血症，酶学分析。可检出携带者与产前诊断。
(八)抗维生素D性佝偻病(vitamineD、resistand rickets)
又称低磷酸血症性佝偻病。XD，为肾小管对磷酸盐再吸收障碍。主征：2岁前开始发病，体矮，下肢进行性弯曲(O形腿)。颅骨变形，出牙晚。诊断：血磷低，血钙正常，尿磷高，血清碱性磷酸酶(AKP)增高，单用维生素D不能提高血磷。治疗：用双羟基钙化醇效果最佳，必要时补充磷。
(九)异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy)
又称硫酸脑苷脂贮积症。AR，分婴儿型、青少年型。因芳基硫酸酯酶A缺乏而发病。初期运动能力差，肌张力低，腱反射减弱。其后神经系统发生退行性变，智力进行性衰退，肌张力高，最后出现去大脑样强直姿态。诊断：①神经传导时间减少，周围神经活检有异染物质；②酶学分析。预后不佳。
(十)Smith-Lemili-Opitz综合征(SLOS)
AR，发病率l／9000，1982年Lawry发现本病为第二常见的隐性遗传病，故引起重视。本病为胆固醇合成酶缺陷。男性隐睾、尿道下裂，智力低下，小头，面容特殊：小颌、短鼻、鼻孔向前，腭裂；多指，骨骼异常，幽门狭窄等。
四、神经系统疾病
(一)小头畸形(microcephaly)
AR，发病率约2．5／10万。主征：严重智力低下，头小(头围比同龄儿童的平均值小3个标准差以下，重量为正常脑的1／3—1／4)，前额低斜，前囟小而早闭。其他：体矮，耳大，枕平。诊断时应排除环境因素、染色体综合征所致小头畸形；并应与AD型小头畸形(智力、体高可正常)、狭颅症(矢状缝、冠状缝早闭、尖头、舟状头或三角形头等)相鉴别。
(二)肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)
又称Wilson病。AR，发病率约1／万。因铜蓝蛋白合成障碍致铜在脑(豆状核)、肝、肾沉积而发病。主征：角膜周边有黄棕色或黄绿色角膜色素环(KF环)。肝大、硬化并伴有黄疸，蜘蛛痣，腹水；锥体外系症；有肾功损害症状。血清铜酶活力降低。其他：面具式脸孔，手足徐动式舞蹈状运动，口齿不清，癫痫，晚期精神表现忧郁、痴呆。预后不佳，50％死于发病后4—5年。治疗：限制铜的摄入，应用排铜剂(如口服青霉胺等)，效较好；口服锌剂的优点是毒性低、疗效好、价格低。
五、皮肤疾病
(一)结节性硬化(tuberous sclerosis)
AD，外显率低，发病率1／1．5万－1／2万。主征：智力障碍，癫痫，面颊部、鼻沟处有黄色至红褐色小结节性丘疹，随年龄增大增多，融合成结节、斑块，丘疹表面常伴毛细血管扩张，组织病理示血管纤维瘤。其他：脑、肺、肾等常并发肿瘤并引起相应症状。脑组织可有结节性硬化改变。眼常有视网膜错构瘤。轻型者只有皮肤损害；有神经系统或内脏肿瘤者预后差。
(二)多发性神经纤维瘤(multiple neurofibromatosis)
AD，发病率l／2000，为神经、皮肤先天发育不良。主征：幼年甚至出生时即发病，身体各处有牛奶咖啡斑，多发性神经纤维瘤，常累及听神经、肾上腺、垂体、甲状腺、脑，引起相应症状。其他：智力差、耳聋、各种骨骼缺陷、体格发育差等。深部器官的瘤体可产生压迫或破坏性改变，应予手术切除。
(三)早老症(progeria)：
又称Hutchinson——Gilford早老综合征。AR。主征：婴儿期即开始衰老，毛囊退化，脱发，掉牙，皮肤薄、萎缩干燥，皮下脂肪消失，骨发育不全，5岁即可出现动脉粥样硬化。其他：矮小，各关节纤维变性、发硬、活动受限；各种症状将日益明显、加重。预后不佳，常于20岁前死于动脉粥样硬化。