早孕
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怀孕早期的表现
怀孕1—12周之间称为早期怀孕（早孕）。
确定是否有早期怀孕很重要，一来可以及早采取措施保护胎儿的生长发育；二来如不需要生育时可以早一点作人工流产（药物人流），减轻孕妇的痛苦；三来还可以及早发现宫外孕，防止发生意外。
有过生育经验的妇女，多数能够较早地断定自己是否怀孕，初婚妇女或从未生育的妇女，一般缺乏这方面的经验。
妇女怀孕后，身体内发生一系列生理变化，怀孕早期的变化大约有以下几个方面：
一是停经：停经是怀孕早期的最早、最重要的“信号”。有正常性生活而又未避孕或不认真避孕的生育年龄妇女，平时月经规律，突然停经，往往提示可能是怀孕了。如果月经过期超过10天以上,就应考虑到有怀孕的可能，如停经超过2周以上就需要到医院检查原因。
在某些情况下，如气候或环境的变化、精神过度紧张、过分劳累及服用避孕药后亦可能出现停经或月经推迟现象，应加以考虑并排除。此外，哺乳期妇女的月经尚未恢复，若不避孕亦可在此期间再次怀孕。少数妇女在相当于前次月经来潮时间出现阴道出血，但血量较少，持续时间或缩短或延长，此时亦有可能是怀孕，而所出现的阴道少量出血现象则往往是先兆流产的表现。年轻妇女和更年期妇女也往往出现月经不调，所以停经未必就是怀孕。
二是早孕反应：多数妇女怀孕停经6周以后可出现头晕、乏力、嗜睡、唾液分泌增多、食欲不振、食欲下降、挑食、厌油腻、恶心、呕吐、腹胀、便秘等现象，呕吐多在清晨或空腹时发生。有些孕妇特别喜好吃酸性和生冷食物。上述这些现象称为早孕反应，多在怀孕后12周左右自行消失。少数人的早孕反应比较严重，可出现口干、皮肤干燥等脱水现象，持续时间也较长。食欲改变、恶心呕吐也可能是胃部疾病所致，不一定是怀孕。
三是排尿次数增多：怀孕8周以后，可能有排尿次数增多的现象，这是由于子宫增大后压迫和刺激膀胱引起的。怀孕12周以后，子宫超出盆腔，膀胱不再受压迫和刺激，尿频症状自行缓解。小便次数增多可能是泌尿道感染引起的，并不能作为怀孕的依据。
四是乳房发生变化：怀孕后，在雌激素和孕激素的共同刺激下，于第8周起，乳房逐渐长大，乳房胀痛，乳头和乳晕部颜色加深变黑，乳头周围有深褐色结节等现象，12周以后还会有少许清水样乳汁分泌。哺乳期妇女乳汁可逐渐减少。
五是基础体温的变化：测量基础体温的妇女可以由此知道早期怀孕。妇女正常的基础体温呈双向曲线，即排卵前较低，排卵后升高，如月经到期未来潮，体温升高后不再下降，并保持在18天以上，这时表示已经怀孕。
六、少数妇女由于子宫增大压迫膀胱而出现尿频及阴道分泌物（白带）增加等现象。
综上所述，已婚妇女出现上述这些变化仅仅表示有早孕的可能，但也不一定是怀孕，需要到医院作进一步检查。
常见的检查早期怀孕的方法
生育年龄的妇女在停经以后，除有上述一些早孕反应等现象可供早期自我判断外，还应去医院作进一步的检查以确诊。
诊断妇女是否早期怀孕，医师首先要询问病史，以了解有无停经及早孕反应等情况，然后还要作下列几方面检查：
(1)妇科内诊检查
医生在消毒的条件下，对停经妇女可进行一次内诊检查，即阴道镜及双合诊检查。
早孕的妇女其阴道壁及子宫颈充血、变软，呈紫蓝色。由于停经时间的不同，子宫可出现不同程度的增大变软，一般在停经5周后即可有此表现。妊娠8周后，部分妇女的子宫颈与子宫体间的子宫峡部极其柔软，致使宫颈与宫体似不相连，这种现象称为海格氏征，是早孕的典型体征。怀孕12周时，子宫底已超出盆腔，可在腹部耻骨联合上方摸到。阴道镜检查可以观察到上述阴道壁和子宫颈的变化。双合诊就是一只手的食、中两指插入被检查者阴道内，另一只手放在耻骨联合上方，并向深部加压，这样可以清楚地摸到子宫大小和质地情况，如果是怀孕则子宫体增大，触之有柔软感。
(2)妊娠试验
仅仅根据问诊和双合诊检查有时难以确定早期怀孕，这时还需要作妊娠试验以明确诊断。
妊娠试验是早期妊娠最重要的辅助检查项目。正常妇女体内绒毛膜促性腺激素的含量极少，一般测不出来。在卵子受精后10天左右，胚胎着床，绒毛的滋养叶细胞分泌绒毛膜促性腺激素。利用生物或放射免疫的方法从或尿中测定该激素可协助诊断妊娠。
采用妊娠试验可以查出孕妇尿中的绒毛膜促性膜激素。常用的妊娠试验有蟾蜍试验、乳胶凝集抑制试验、单克隆抗体酶标绒毛膜促性腺激素检测法、放射免疫测定等。
(1)蟾蜍试验这是一种古老的方法，将妇女的尿液注入雄蟾蜍体内，如尿中有绒毛膜促性腺激素存在，即可刺激蟾蜍排精。此法灵敏度低、误差大，现多已不用。
(2)乳胶凝集抑制试验是目前较常用的妊娠试验，10—20分钟即可报告结果，灵敏度较蟾蜍试验高。此法需在怀孕后35—40天才出现阳性反应。
(3)单克隆抗体酶标绒毛膜促性腺激素检测法这是目前最先进的妊娠试验，灵敏度极高,阳性率几乎百分之百。用本法可在受精后10天左右即在停经之前就能确定诊断，而且操作简单，人人都能学会，也可以在家庭使用。
(4)黄体酮试验，又叫孕激素撤退试验。若无妊娠，应用孕激素后有促使子宫内膜剥脱的作用而引起撤退性出血。对于月经已经过期而怀疑早孕的妇女，每日肌肉注射黄体酮10—20毫克，连用3—5天，如停药后3—7天内出现阴道流血，就可以排除怀孕，如注药后超过7天仍未见阴道流血，则早孕的可能性很大。
(5)B型超声波检查。采用B型超声波检查早期怀孕既方便，又准确。在妊娠5周时即可见到子宫增大及宫腔内妊娠囊的无回声图像，妊娠7-8周可见到胎儿心脏的跳动及胎动。B型超声波不但能诊断正常怀孕，还可以诊断宫外孕。
(6)宫颈粘液检查。早孕妇女的宫颈粘液量少质稠，宫颈粘液涂片显微镜检查，在涂片中如见到典型的羊齿状结晶，可排除妊娠；若见到典型的椭圆体则应考虑为妊娠。
(7)目前应用得最为广泛的妊娠试验方法是以胶体金为标记的抗体结合物膜上层析兔疫的夹心一步法，即早早孕快速检测试纸法。此法优点突出：①操作简便，一步操作，只需一条试纸，无需其它辅助材料。②显示结果快，1分钟之内即可显示检测结果。③灵敏度高，结果准确，在妇女受孕后7-10日即可测出是否怀孕（可检出绒毛膜促性腺激素最低量为25国际单位／升（25毫国际单位／毫升），准确率近100％。④试纸质量稳定，室温下干燥保存，有效期为2-3年。使用时将试纸的带有Max标记线的一端插入被检测的妇女尿中，平放片刻。20-30秒钟后，若试纸条上出现一条紫红色带为阴性（未怀孕）；若试纸条上出现两条紫红色带则为阳性（怀孕）。但需注意无论尿呈阳性或阴性反应，试纸上端均应显示紫红色带，若无此带则表示试纸失效。紫红色带的有无及颜色深浅，表示被检测者尿中绒毛膜促性腺激素含量的多少，若色浅可延长至5分钟再观察，仍可作出结论。
根据临床表现以及作了上述些检查后仍不能判定为早孕的话，应隔1—2周复查。
中期妊娠（孕3个月或孕12周后）腹部逐渐增大，可触到胎头及肢体，可听到胎心；孕4个月以后孕妇可自觉有胎动。此时妊娠征象已明显，故易于确诊。
国外医学妇幼保健分册1999年第10卷第2期
早孕蜕膜的生长调控
华西医科大学附属二医院（610041） 王刚 韩菶*综述 韩字研审校
摘要 子宫内膜的蜕膜和蜕膜功能的正常表达，对胚胎着床、妊娠建立与维持，以及分娩发动均起着极为重要的作用。随着细胞凋亡及其调控机制研究的不断深入，人类对于生殖过程中蜕膜细胞增殖与凋亡及调节因素也越来越重视，并且取得了相应进展。但仍有许多鲜为人知的环节，需要更多和更深入的研究，以便为探索生殖奥秘，主动干预和调节人类生殖过程提供理论指导。
主题词：1.蜕噬作用 2.蜕膜/生理学 3. 蜕膜/细胞学
蜕膜是子宫内膜间质受蜕膜化诱导因子刺激而增殖和再分化形成的一种特殊组织，它对于妊娠的建立和维持至关重要。研究蜕膜的生长、退化和调控，对于明确胚胎着床机制和生育调节都有极为重要的意义。近年来，细胞凋亡及其调控受到越来越多的关注，女性生殖器官和生殖过程中细胞凋亡的作用也引起了广大学者的浓厚兴趣，但对蜕膜细胞增殖与凋亡知之尚少。本文就早孕蜕膜诱导、生长和退化、凋亡调控作一综述。
1．蜕膜反应的诱导
子宫内膜间质成纤维细胞具有潜在增殖和再分化能力，经卵巢激素充分协调作用后子宫内膜一旦受到蜕膜反应原刺激，即可发生蜕膜样变。蜕膜化过程伴随着子宫内膜腔上皮细胞、间质细胞、细胞构成、细胞外基质和血管结构的一系列适应性改变。其发生机制可能是蜕膜反应诱导因子作用于腔上皮细胞，后者又产生某种信息物质作用于上皮下间质细胞，诱发特定基因和蛋白表达，促使间质细胞增生、分化，表现出蜕膜细胞的形态和功能特征。Lejeune等发现，若事先刮除小鼠子宫腔上皮细胞，则不能诱导蜕膜反应，说明腔上皮细胞在间质蜕膜化过程中起着传递信息的作用。另外，较早形成的蜕膜细胞还可通过旁分泌机制诱导其周围的成纤维细胞发生蜕膜样变。
研究发现，大鼠交配后，子宫内膜立即呈现以巨噬细胞和颗粒细胞为主的非特异性炎性反应，同时伴有多种细胞因子的产生，如集落刺激因子-I（CSF-1）和粒细胞单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白血病抑制因子（LIF）、白细胞介素-1，6（IL-1，6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[1]等，提示这些细胞因子可能参与子宫内膜的蜕膜化诱导。
前列腺素对子宫内膜蜕膜样变也十分重要。Key等发现，局部应用前列腺素可以诱导蜕膜反应，前列腺素拮抗剂则阻止或延迟蜕膜反应发生。Acker等向小鼠宫腔内注射血小板激活因子（PAF），可以诱导蜕膜反应，而PAF拮抗剂BN5202和前列腺素拮抗剂消炎痛均可抑制PAF的作用，提示前列腺素可能直接诱导蜕膜反应，或者介导PAF的作用。
2．蜕膜的生长与退化
子宫内膜蜕膜样变开始于胚胎着床以前，胚泡接触部位的上皮下间质成纤维细胞增生、分化为成熟的蜕膜细胞，并逐渐向周围扩展，最终遍及整个子宫内膜层。而早期形成的蜕膜细胞又依照同样的方向不断退化和死亡，并被邻近的滋养细胞吞噬。蜕膜细胞的增殖与退化同时并存，二者在动态平衡中协调蜕膜细胞的数量和滋养细胞的侵蚀。蜕膜细胞的增殖与退化不依赖于胚胎本身的存在，而是受特定的程序控制，提示蜕膜细胞的死亡是一种生理性程序化死亡。但这种生理性死亡是否为典型的细胞凋亡（Apoptosis）曾引起过不少争论。Bijovsky等发现，退化蜕膜细胞中存在大量溶酶体样小体和自噬体，并伴有酸性磷酸酶和芳香化硫酸酯酶B活性降低，死亡的蜕膜细胞及碎片主要由滋养细胞吞噬，没有蜕膜细胞吞噬活性的证据，有别于典型的细胞凋亡，因而认为蜕膜细胞的死亡主要是自噬性退变（Autophagic Degeneration）。
近年来的研究认为，蜕膜细胞的死亡是一种典型的细胞凋亡。1976年，Hopwood等在蜕膜组织中曾见到凋亡小体。Welsh等也发现，细胞核皱缩是退化蜕膜细胞的主要特征。最近，Gu等[2]对假孕小鼠蜕膜组织进行DNA抽提电泳，见到了特征性DNA梯状条带(Ladder)，Kokawa等在人子宫内妊娠和输卵管妊娠的绒毛和蜕膜的调亡研究中发现，正常宫内妊娠可检测到少量的DNA裂解，输卵管妊娠中可见特征性DNA梯状条带[3]，从而证实蜕膜细胞存在细胞凋亡。他们还发现，蜕膜细胞调亡由胚胎接触部位开始逐步向周围扩展，但总以胚胎接触部位最显著。
3． 蜕膜细胞增殖与凋亡的调控
3．1 基因调控
细胞凋亡受多种基因调节，但是否存在特异性凋亡基因尚无定论。研究发现，不同基因或相同基因在特定作用背景下对靶细胞增殖与凋亡可有不同的调节作用。
3．1．1 bcl-2相关基因
该基因首先由迁本（Tsujimoto）从滤泡性淋巴瘤分离出来，目前已知该基因家族包括bcl-XL、bcl-Bax、BHRF-1、LMW5-XL、Mcl-1和Bak六种，除Bak 和bcl –Bax可能诱导和促进细胞凋亡外，其余均为细胞凋亡抑制基因。
Akcall等[4]对切除卵巢的小鼠给以雌、孕激素序贯治疗后人工诱导蜕膜反应，研究bcl-2和Bax在子宫内膜上皮间质细胞的表达。结果发现，只有上皮细胞表达bcl-2蛋白，并随蜕膜化进展而表达减少；Bax表达增加或Bax/bcl-2比例增加是蜕膜细胞调亡的早期表现。提示Bax可能诱导或促进蜕膜细胞凋亡，而bcl-2抑制蜕膜细胞调亡。
3．1．2 c-Myc基因
是一种凋亡抑制基因，它在子宫内膜的表达受雌、孕激素调节。Hact-Hudson等发现，雌二醇可刺激子宫内膜上皮细胞表达c-Myc，胚泡植入时，孕酮作用占优势，c-Myc基因的表达也以间质和蜕膜细胞为主，从而抑制蜕膜细胞过度凋亡。
3．1．3 其他基因
有研究发现，Wilm’s肿瘤基因（WT1）可能有促进蜕膜增殖而抑制其凋亡的作用[5]。c-fos基因随子宫内膜增生而表达增加，但与蜕膜细胞凋亡与增殖的关系尚不十分清楚[6]。肿瘤抑制基因在早孕期滋养层分化中起着重要调控作用[7]。
3．2 细胞因子
胚泡植入前和植入过程中，子宫内膜可检测出多种细胞因子，提示细胞因子可能参与子宫内膜上皮和间质细胞的增殖、分化和凋亡。
3．2．1 转化生长因子（Transforming Grolwth Factor-β）自70年代以末分离出TGF-β以来，目前已发现有五种亚型。Moulton等[8]的体外研究发现，TGF-β1、β2对内膜间质细胞增殖有抑制作用，而对其凋亡却剂量依赖性促进作用。因而认为TGF-β具有促进蜕膜细胞凋亡的潜在作用。激动素（Activins）是TGF-β家族的重要成员，能诱导多种组织细胞凋亡。在凋亡的蜕膜细胞中，Activin表达极高，提示Activin可能具有促进蜕膜细胞凋亡的作用[9]。
3．2．2表皮生长因子
表皮生长因子（Epidermal Crowth Factor,EGF）EGF存在于多种组织，促进细胞有丝分裂。在胚胎植入过程中，EGF-mRNA、EGF和EGF受体表达增加，提示EGF的主要功能是刺激蜕膜细胞增殖、分化，而对其凋亡具有抑制作用。
3．2．3 其他细胞因子
胚胎植入及早孕期，蜕膜组织中克隆刺激因子-1（CSF-1）、胰鸟素样生长因子（IGF）、碱性纤维细胞生长因子（b-FGF）、干细胞因子（SCF）和肝细胞生长因子（HGF）均增加，据其一般作用推测，其作用主要是促进子宫内膜间质和蜕膜细胞增生、分化，有待进一步研究证实。
3．3 甾体激素
甾体激素对靶细胞增殖与分化的支持和促进作用已经得到了充分研究，当其撤退或作用被拮抗剂阻断时，靶细胞不仅停止增殖和分化，而且迅速发生凋亡。甾体激素对子宫内膜间质和蜕膜细胞凋亡的作用目前还有争论。
雌激素（Estrogen,E）能促进子宫内膜上皮细胞增生，抑制其凋亡，已为众多研究所证实。Rotello等发现，E可部分逆转假孕兔因切除卵巢所致的内膜上皮细胞凋亡，加用孕酮时这种作用更明显，但E对子宫内膜间质和蜕膜细胞凋亡的作用，目前还不清楚。
3．3．2孕激素
孕激素（Progesterone, P）对子宫内膜细胞凋亡的影响，体内和体外实验结果不完全一致。据子宫内膜的周期性形态变化和P血浆水平变化的关系分析，P可能诱导或促进子宫内膜上皮细胞凋亡，但体外实验和体卵巢切除小鼠予以激素替代治疗却发现，P可抑制子宫内膜细胞凋亡。同时P还可逆转Ru486所诱导的内膜细胞凋亡。受孕以后，孕酮分泌持续增加，导致子宫内膜发生蜕膜化。胚胎植入及其后的妊娠过程中，蜕膜细胞有序凋亡，而此时血清孕酮浓度及蜕膜局部孕酮受体含量都相当高，似乎提示P对蜕膜细胞凋亡影响不大。近年发现，P能刺激子宫内膜间质表达凋亡抑制基因c-Myc，阻断P受体导致b-FGF丢失而抑制成纤维细胞增生[10]。另一方面，P拮抗剂作用后的蜕膜细胞超微结构改变极似细胞凋亡。由此推测，P能抑制蜕膜细胞过度凋亡，其作用可能是通过调节c-Myc、c-fos热休克蛋白-70以及TGF-β等效应基因表达而实现，直接的证据有待进一步研究。
3．3．3 雄激素
雄激素（Androgend，A）能抑制睾丸生精细胞和前列腺细胞凋亡，对丙酸睾丸酮作用后的蜕膜和绒毛形态观察发现，A能使蜕膜细胞发生核固缩、粗面内质网扩张等极似细胞凋亡的改变。提示A可能诱导和促进膜细胞凋亡，但缺乏定位、定量和生化改变依据。
3．3．4 糖皮质激素
已知糖皮质激素（Glucocorticoid,G）能诱导和促进多种细胞凋亡。非孕妇女G作用于卵巢和子宫内膜糖皮质激素受体，调节糖代谢、脂代谢、细胞因子和细胞外基质的产生，从而影响细胞调亡[11]。
Blackburn等发现，强的松龙作用于小鼠孕15天及以后的胎盘，可使蜕膜基底层变薄，细胞数量减少，合体滋养细胞进行性核固缩，变化酷似细胞凋亡。Guller等[11]还发现，G能抑制胎盘滋养细胞外基质如纤维联结蛋白（Fibronectin）和层粘连蛋白（Lamini）的合成和分泌，而后两者是凋亡抑制因子。由此推测，G应能诱导和促进蜕膜细胞凋亡。
3．3．5 孕酮拮抗剂
米非司酮（Mifepristone,Ru486）是一种受体水平P拮抗剂，临床广泛用于终止早孕。研究发现，Ru486、Lilopristone 和Onapristone等P拮抗剂均能诱导和促进子宫内膜上皮细胞退化和调亡[12]。体外研究发现，P拮抗剂能抑制蜕膜细胞生长，表现为核固缩，内质网扩张，线粒体肿胀，这些改变均酷似细胞凋亡。提示P拮抗剂能诱导和促进蜕膜细胞凋亡，这种作用可能是其抗早孕机理之一。
综上所述，人类对于蜕膜细胞凋亡及其调控因素的研究由来已久，但仍有许多鲜为人知的环节，并成为生育调节和探索生殖奥秘的重大障碍，有待更多更深的研究。
*西安医科大学第一临床医学院（710061）
主要参考文献
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录入：任媛媛
校对时间：2000-03-10 李慧利