肝炎病毒
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肝炎病毒是引起病毒性肝炎的病原体。病毒性肝炎是当前危害人类健康的疾病之一。目前认为病毒性肝炎病原体至少有五种，包括甲型肺炎病毒（HAV）、乙型肺炎病毒（HBV）、丙型肺炎病毒（HCV）、丁型肺炎病毒（HDV）、戌型肝炎病毒（HEV），它们的特性、传播途径、临床经过均不完全相同（表26-1），但它们均能引起肝炎病变。
表26-1 五型病毒性肝炎比较
| 项目 |
甲型肝炎 |
乙型肝炎 |
丙型肝炎 |
丁型肝炎 |
戌型肝炎 |
| 病毒 |
HAV |
HBV |
HCV |
HDV |
HEV |
| 病毒分类 |
微小核糖核酸病毒 |
嗜肝脱氧核糖核酸病毒 |
黄病毒 |
（缺陷病毒） |
杯状病毒 |
| 病毒大小 |
27nm |
42nm |
30～60nm |
40nm |
27～34nm |
| 基因 |
ss RNA（+）
7.8kb |
dsDNA
3,2kb |
ssRNA(+)
10.5kb |
ssRNA(-)
1.7kb |
ssRNA(+)
3.5kb |
| 抗原 |
HAVAg
（VP1～4） |
HBsAg
HBcAg
HBeAg |
HCVAg |
HDVAg |
HEVAg |
| 传播途径 |
肠道传播 |
肠道外及性传播 |
多数肠道外传播 |
多数和肠道外传播 |
肠道传播 |
| 潜伏期（范围） |
25天（15～45天） |
75天（40～120天） |
50天（15～90天） |
50天（25～75天） |
40天（20～30天） |
| 慢性化 |
无 |
3～10% |
40～70% |
2～70% |
无 |
| 暴发性肝炎 |
0.2% |
0.2% |
0.2% |
2～20% |
0.2～10% |
第一节 甲型肺炎病毒
1973年Feinslone 首先用免疫电镜技术在急性期患者的粪便中发现甲型肺炎病毒 (Hapatitis A virus,HAV ) 。属微小RNA病毒科，新型肠道病毒72型。人类感染HAV后，大多表现为亚临床或隐性感染，仅少数人表现为急性甲型肝炎。一般可完全恢复，不转为慢性肝炎，亦无慢性携带者。
一、生物学性状
（一）形态与结构
病毒呈球形，直径约为27nm。无囊膜。衣壳由60个壳微粒组成，呈20面体立体对称，有HAV的特异性抗原(HAVAg)，每一壳微粒由4种不同的多肽即VP1、VP2、VP3和VP4所组成。
在病毒的核心部位，为单股正链RNA。除决定病毒的遗传特性外，兼具信使RNA的功能，并有传染性。
HAV的单股RNA，其长度相当于7400个核苷酸。在RNA的3′末端有多聚的腺苷序列，在5′末端以共价形式连接一由病毒基因编码的细小蛋白质，称病毒基因组蛋白（Viral protein ,genomic,VPG）。
它在病毒复制过程中，能使病毒核酸附着于宿主细胞的核蛋白体上进行病毒蛋白质的生物合成。
（二）病毒感染模型与培养
黑猩猩和狨猴对HAV易感，且能传代，经口或静脉注射可使动物发生肝炎，并能在肝细胞冻中检出HAV。在潜伏期和急性期的早期，HAV可随粪便排出。恢复期血清中能检出HAV的相应抗体。
1979年Provost 等首次成功地将已适应在狨猴传代的毒株培养于原狨猴肝细胞或恒河猴胚肾细胞FPhK6株中。我国学者也先后成功地使HAV在肝癌细胞株中增殖。病毒在组织培养细胞中虽可增殖。但不引起细胞病变，且增殖与细胞释放均甚缓慢。应用免疫荧光试验，可检出组织细胞中的HAV，亦可用放射免疫方法，自细胞溶解物中检出HAV。
（三）抵抗力
初步实验证明，HAV对乙醚、60℃加热1小时及pH3的作用均有相对的抵抗力（在4℃可存活数月）。但加热100℃5分钟呈用甲醛溶液、氯等处理，可使之灭活。非离子型去垢剂不破坏病毒的传染性。
二、致病性与免疫性
（一）传染源与传播途径
甲型肺炎病毒主要通过粪-口途径传播，传染源多为病人。甲型肝炎的潜伏期为15～45天，病毒常在患者转氨酸升高前的5～6天就存在于患者的血液和粪便中。发病2～3周后，随着血清中特异性抗体的产生，血液和粪便的传染性也逐渐消失。长期携带病毒者极罕见。
HAV随患者粪便排出体外，通过污染水源、食物、海产品（如毛蚶等）、食具等的传播可造成散发性流行或大流行。也可通过输血或注射方式传播，但由于HAV在患者血液中持续时间远较乙型肺炎病毒为短，故此种传播方式较为少见。
（二）致病机理与免疫
根据临床和流行病学观察，甲型肝炎病毒多侵犯儿童及青年，发病率随年龄增长而递减。临床表现多从发热、疲乏和食欲不震开始，继而出现肝肿大、压痛、肝功能损害，部份患者可出现黄疸。多数情况下，无黄疸病例发生率要比黄疸型高许多倍，但大流行时黄疸型比例增高。40岁上成人中，80%左右均有抗HAV抗体。HAV经粪一口途径侵入人体后，先在肠粘膜和局部淋巴结增殖，继而进入血流，形成病毒血症，最终侵入靶器官肝脏，在肝细胞内增殖。由于在组织培养细胞中增殖缓慢并不直接引起细胞损害，故推测其致病机理，除病毒的直接作用外，机体的免疫应答可能在引起肝组织损害上起一定的作用。现可应用狨猴作为实验感染模型以研究HAV的致病机理。动物经大剂型病毒感染后1周，肝组织呈轻度炎症反应和有小量的局灶性坏死现象。此时感染动物虽然肝功能异常，但病情稳定。可是在动物血清中出现特异性抗体的同时，动物病情反而转剧，肝组织出现明显的炎症和门脉周围细胞坏死。由此推论早期的临床表现是HAV本身的致病作用，而随后发生的病理改变是一种免疫病理损害。
在甲型肝炎的显性感染或隐性感染过程中，机体都可产生抗HAV的lgM 和lgG抗体。前者在急性期和恢复期出现，后者在恢复后期出现，并可维持多年，对同型病毒的再感染有免疫力。另外有活力的NK细胞，特异性细胞毒T细胞（CD8+）在消灭病毒、控制HAV感染中亦很重要。
三、微生物学诊断
目前对甲型肝炎的微生物学检查，以HAV的抗原和抗体为主。应用的方法包括免疫电镜、补体结合试验、免疫粘附血凝试验、固相放射免疫和酶联免疫吸附试验、多聚酶链反应、cDNA-RNA分子杂交技术等。抗HAVLgM 具有出现早、短期达高峰与消失快的特点，故它测得是甲型肝炎新近感染的标志。抗 HAVLgG 的检测有助于流行病学检查。
四、防治原则
HAV的预防应搞好饮食卫生，保护水源，加强粪便管理，并做好卫生宣教工作。注射丙种球蛋白及胎盘球蛋白，应急预防甲型肝炎有一定效果。我国生产的甲肝活疫苗只注射一次即可获得持久免疫力。基因工程疫苗研制亦已成功。
丁型肝炎病毒
1977年意大利学者Rizzetto用免疫荥光法在慢性乙型肝炎病人的肝细胞核内发现一种新的病毒抗原，并称为δ因子(delta agent)。它是一种缺陷病毒，必须在HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助下才能复制增殖，现已正式命名为丁型肝炎病毒 (hepatitis D virus,HDV)。
HDV体形细小，直径35～37nm，核心含单股负链共价闭合的环状RNA和HDV抗原（HDAg），其外包以HBV的HBsAg。
经核酸分子杂交技术证明，HDV RNA与HBV DNA无同源性，也不是宿主细胞的RNA。HDV—RNA的分子小量很小，只有5.5×105，这决定了HDV的缺陷性，不能独立复制增殖。
流行病学调查表明，HDV感染呈世界性分布，但主要分布于南意大利和中东等地区。其传播方式主要通过输血或使用血制品，也可通过密切接触与母鹦间垂直感染等方式传播。高危人群包括药瘾者及多次受血者。
动物实验与临床研究表明，HDV的感染需同时或先有HBV或其他嗜肝DNA病毒感染的基础。HDV与HBV的同时感染称为共同感染（coinfection）；发生在HBV先感染基础上的HDV感染称为重叠感染 (superinfection)。许多临床表明，HDV感染常可导致HBV感染者的症状加重与病情恶化、因此在暴发型肝炎的发生中起着重要的作用。例如 HBsAg携带者重叠HDV感染后，常可表现为急性发作，病情加重，且病死率高。
HDV 的致病机理与免疫性还不清楚。一般认为HDV对肝细胞有直接的致细胞病变作用。在HDV感染黑猩猩的动物实验中，HDV—RNA的消长与肝脏损害的程度相关。丁型肝炎的收藏，HDAg主要存在于肝细胞核内，随后出现HDAg血症，可用免疫荧光、放射免疫或酶联免疫吸附试验以及核酸杂交技术进行检测。但患者标本应先经去垢剂处理，除去表面的HBsAg以暴露出HDAg，才能检测到。HDAg可刺激机体产生特异的抗—HDV，先是lgM 型，随后是lgG型抗体的出现。在慢性感染过程中所检出的抗体常以lgG为主。
迄今，对HDV感染尚无特效治疗药物，有报道长疗程的干扰素治疗，可改善患者的症状。切断HDV的传播途径是主要预防措施之一，如尽量避免反复输血或使用血制品，戒除药瘾，严格注射器、针头与针灸针的消毒，认真做好病人的早期诊断与隔离，患者排泄物与用品的消毒等。此外，防止医源性传播对本病的预防也甚重要。
戊型肝炎病毒
戊型肝炎（Hepatitiv E ）是一种经粪一口传播的急性传染病，自1955年印度由水源污染发生了第一次戊型肝炎大暴发以来，先后在印度、尼泊尔、苏丹、苏联呈尔吉斯及我国新疆等地都有流行。1989年9月东京国际HNANB及血液传染病会议正式命名为戊型肝炎，其病原体戊型肝炎病毒 (Hepatitis E virus,HEV) 在分类学上为属于杯状病毒科。
HEV是单股正链RNA病毒，呈球形、直径27～34nm无囊膜，核衣壳呈二十面体立体对称。目前尚不能在体外组织培养，但黑猩猩、食蟹猴、恒河猴、非州绿猴、须狨猴对HEV敏感，可用于分离病毒。HEV在碱性环境中稳定，有镁、锰离子存在情况下可保持其完整性，对高热敏感，煮沸可将其灭活。
HEV基因组长 7.6kb，3′端有poly A尾，有三个开放阅读读框（ORF），ORF1位于5′端（约 2kb）是非结构蛋白基因，含依赖RNA的RNA多聚酶序列，ORF2位于3′端（约 2kb）是结构蛋白的主要部分，可编码核衣壳蛋白，ORF3与ORF1和ORF2有重叠（全长369bp），也是病毒结构蛋白基因，可编码病毒特异性免疫反应抗原。
HEV随病人粪便排出，通过日常生活接触传播，并可经污染食物，水源引起散发或暴发流行，发病高峰多在雨季或洪水后。潜伏期为2～11周，平均6周，临床患者多为轻中型肝炎，常为自限性，不发展为慢性HEV主要侵犯青壮年，65%以上发生于16～19岁年龄组，儿童感染表现亚临床型较多，成人病死率高于甲型肝炎，尤其孕妇患戊型肝炎病情严重，在妊娠的后三个月发生感染病死率达20%。HEV感染后可产生免疫保护作用，防止同株甚至不同株HEV再感染。有人报告绝大部分患者康复后血清中抗HEV抗体持续存在4-14年。
实验诊断可通过电镜从粪便中找病毒颗粒，RT-PCR检测粪便胆汁中HEV-RNA，及用重组HEV-谷胱甘肽－S-转移酶融合蛋白作抗原，进行ELISA检查血清中抗HEV IgM，IgG抗体等。
戊型肝炎一般预防与乙型肝炎相同，普通免疫球蛋白作紧急被动免疫无效。
杨晓峰 姜绍谆