生长激素
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生长激素对免疫细胞的调节作用 国外医学内分泌分册 2000年
中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科(100730) 王辉 综述 邓洁英史轶蘩 审校
摘要：在神经内分泌免疫网络中，垂体发挥重要调节作用, 生长激素(GH)是垂体前叶分泌的, 除能影响机体代谢及生长发育以外, 还对机体免疫系统发挥重要作用。GH能增加胸腺细胞活性和恢复Dwarf小鼠胸腺内CD4+/CD8+双阳性祖细胞的数量，低剂量GH能促进PHA刺激引起的淋巴细胞增殖，高剂量的GH此作用反而减弱；GH能促进混合淋巴细胞（MLC）反应中淋巴细胞的增殖和细胞毒作用；影响B细胞的发育和功能；增强NK细胞的杀伤活性；增强佛波酯（PMA）刺激单核细胞一氧化氮（NO）的产生。另外，淋巴细胞表面存在有GH的受体，以B淋巴细胞为最多，同时，淋巴细胞还能分泌免疫反应性GH作为自分泌或旁分泌因子发挥作用。
关键词：生长激素；免疫细胞；
早在1930年，Smith就发现去除大鼠垂体后，胸腺即开始萎缩［1］，表明人们已察觉到神经内分泌系统与免疫系统关系很密切。近二十年来，随着神经内分泌免疫网络的提出，人们对神经内分泌系统与免疫系统之间关系的研究也更加深入，现已证明免疫细胞上有接受神经递质和激素刺激的受体，这些内分泌激素和神经递质都具有免疫调节功能，同时也发现机体的免疫细胞能分泌多种神经递质和肽类激素，作用于神经内分泌细胞上的相应受体，从而发挥一定的生物学效应。在神经内分泌免疫网络中，垂体发挥中枢调节作用，1986年，Hiestand等首先证明淋巴细胞内有GH mRNA的表达，近来Wu等通过RT-PCR和原位杂交技术证明人胸腺、脾脏、扁桃体、淋巴结及T、B淋巴瘤细胞内有GH mRNA存在[2]。目前许多学者就GH与淋巴细胞之间的相互作用进行研究，这为人们深入探讨神经内分泌免疫网络提供了新的理论依据。本文就近年来在生长激素与免疫细胞关系方面的有关研究进展作一简要概述。
一、生长激素和胸腺细胞
1.1 生长激素对胸腺的影响
在胸腺和垂体相互关系中GH 发挥主要作用。Sabharwal等将胸腺细胞抽提液用放免法测定证明有GH和IGF-I的存在，另外用激素酶联免疫空斑实验检测发现胸腺细胞分泌GH和IGF-I。同时研究发现亲和性纯化的GH多克隆抗体能抑制PHA刺激的胸腺细胞的增殖，从而认为胸腺细胞分泌的GH起着自分泌和旁分泌作用 [3] 。
神经内分泌激素一直被认为在T细胞发育和功能方面起作用，特别是GH被推测在胸腺发育上起重要介质作用。DW/J Dwarf小鼠由于垂体前叶缺陷导致GH、PRL和其它神经内分泌激素缺乏，除了生长缺陷外，这些小鼠还有T细胞发育和功能的缺陷。经研究表明在这些小鼠胸腺内CD4+/CD8+双阳性细胞缺乏，而给予重组人GH或羊GH能恢复胸腺内T祖细胞的数量。重组GH同时还可增加胸腺大小和适当增加这些小鼠外周T细胞功能［4］。在老龄大鼠胸腺内注入GH分泌腺瘤细胞可增加胸腺的大小。Dwarf小鼠胸腺萎缩并伴有CD4+/CD8+ T祖细胞缺乏，而补充GH可恢复胸腺的大小和增加双阳性祖细胞的数量［5］。在人T淋巴细胞移植到免疫缺陷小鼠过程中，人GH能改善人T淋巴细胞定位到胸腺［6］。同时有证据显示GH能增加老年动物对ConA诱导的有丝分裂反应和胸腺淋巴细胞产生IL-6，并且体内给予大鼠GH和IGF-I能克服环胞霉素A引起的胸腺萎缩［13］。GH能刺激胸腺细胞增殖和诱导DNA结合蛋白c-myc的表达，也有研究显示GH能增加中年小鼠、老年狗及移植人淋巴细胞的免疫缺陷小鼠的胸腺细胞数量［14］，转GH基因小鼠的淋巴器官增大［15］。根据GH对人T细胞和对Dwarf小鼠胸腺细胞的影响研究表明，GH可能增加T祖细胞从骨髓迁移到胸腺的运输和定位能力，这同样说明GH可能在免疫应答过程中对正常淋巴细胞的运输发挥作用［7］。对胸腺细胞的影响可能是由于GH增加骨髓T祖细胞的产生的结果，另外GH可影响胸腺基质细胞或胸腺内皮细胞的功能，二者在胸腺内对T细胞选择和胸腺细胞发育起关键作用［5］。这些结果提示GH在体内维持小鼠胸腺功能方面发挥重要作用，GH作用在T细胞发育的早期，增加胸腺细胞活性和恢复Dwarf小鼠胸腺内CD4+/CD8+双阳性祖细胞数量。
经典的垂体激素PRL和GH在不同种属体内能上调胸腺素的分泌，包括小鼠、狗和人类，特别是在人类腺垂体功能低下（包括泌乳素瘤和肢端肥大症）状态是和血清胸腺素水平增加相平衡，相反，缺乏GH产生的儿童伴随着低胸腺素水平，给予GH能恢复胸腺的内分泌功能。垂体切除的或老年动物胸腺上皮细胞产生锌依赖的九肽胸腺素减少，而体内给予GH则胸腺素分泌增加［8］。在体外，GH、PRL能刺激人胸腺上皮细胞分泌胸腺素[9]。Timsit等研究显示hGH和IGF-I能增加胸腺素的合成和分泌及刺激人胸腺上皮细胞的增殖，而hGH的此种作用能被抗IGF-I或抗IGF-I受体抗体所阻断，因此认为hGH对胸腺的作用是通过IGF-I介导的自分泌和旁分泌机制发挥的［10］。生长激素缺乏的儿童血浆胸腺素生物活性比正常对照组的低下，而血浆锌的水平两组相似，并且在体外加入锌的血浆孵育不能刺激胸腺素的生物活性，仅应用hGH所导致的胸腺素生物活性增加，与血清IGF-I水平呈正相关［11］。肢端肥大症患者胸腺素的生物活性和血浆水平及血浆锌水平比正常对照组高。腺瘤切除后胸腺素的生物活性和血浆锌水平下降，然而胸腺素、锌水平与GH、 IGF-I没有相关关系［12］。
1.2 胸腺素对生长激素分泌的影响
一种胸腺素成分—MB-35肽能刺激PRL和GH的分泌；胸腺素在体外能刺激大鼠垂体细胞GH和PRL的生成；对正常儿童体内研究显示胸腺素能提高血清GH和可的松的水平［13］。但Alisond等在体外建立胸腺素对垂体前叶腺环磷酸腺苷形成和激素释放的检测，发现胸腺素-Zn2+可刺激免疫反应性ACTH（ir-ACTH）的释放，在高浓度（10和50 pM）能增加ir- LH的释放，使ir-PRL分泌减少，但对ir-GH分泌没有影响［16］。从牛胸腺纯化的胸腺素成份5（TF5）能增强免疫功能，但同时发现TF5能抑制大鼠垂体前叶肿瘤细胞MMQ的增殖，诱导神经内分泌肿瘤细胞发生凋亡，而胸腺素α、β4、MB35和MB40对MMQ细胞增殖无影响。因此认为胸腺肽可能在预防垂体腺瘤的形成，对抗这些肿瘤分泌的自分泌因子发挥作用[17]。另外，小牛TF5同样在体外刺激垂体前叶激素的释放［18］。
2. 生长激素对T细胞功能的影响
Benfield等在混合淋巴细胞培养（MLC）的培养液中加入rhGH（5 fmol-2 nmol） 5天后，将培养细胞经流式细胞仪分析，显示CD4+和CD28+细胞所占的百分比随剂量而增加，CD8+细胞的百分比随剂量而减少［22］。后来他们在另一MLC试验的培养液中加入GH（10-9M）5天后，收集细胞用抗CD4和CD8抗体标记，用流式细胞仪分析，结果显示CD4和CD8的百分率、CD4/CD8比值都无显著变化[23]。LeRoith等研究人基因重组的GH（rhGH）或类胰岛素生长因子Ｉ（rhIGF-I）对老年恒河猴免疫功能影响时，每天每公斤体重分别给予或同时给予rhGH100mg，rhIGF-I 120mg，七周后动物被处死，取样检测。结果发现rhGH和rhIGF-I对淋巴细胞表型有影响，但在血中的淋巴细胞与脾脏和淋巴结的淋巴细胞变化是不同的，rhIGF-I治疗后，外周血中B细胞及CD8细胞的百分率上升，CD4/CD8的比值下降，而在脾脏用rhIGF-I后，CD4/CD8的比值从0.33 ± 0.12上升到0.53 ± 0.12，rhGH与rhIGF-I联合给予后，T淋巴细胞的百分率从26.7 ± 2.3增加到42.4 ± 4.4，CD4/CD8的比值也升至0.71 ± 0.11[25]。
在体外GH能促进PHA刺激的正常人T淋巴细胞的增殖，并认为是由GH直接介导的［21］。低剂量的GH能促进PHA刺激引起的淋巴细胞增殖，高剂量的GH这种促进作用反而减弱[19]。Benfield等用新分离的外周血单个核细胞（PBMC）和经丝裂酶素处理过的同种异体PBMC，进行混合淋巴细胞培养，观察外源性人重组GH（rhGH）对MLC的影响，结果发现，rhGH在浓度从5 fmol到2 nmol，未见细胞增殖有所改变，然而，PBMC的细胞毒性却随rhGH剂量增加而增强（5-6倍）[22]。而另有研究显示GH能促进MLC中淋巴细胞的增殖和细胞毒性作用，并且是剂量依赖性的，但当GH浓度高于10-7M时，这种促增殖作用反而减弱。同时在培养液中加入IGF-I或抗IGF-I抗体，对GH在MLC的促增殖及细胞毒作用没有影响，从而证明GH对淋巴细胞的影响不是通过IGF-I介导的。GH能刺激人淋巴细胞DNA的合成［20］。
在GH对IFN-γ分泌细胞的增殖及IFN-γ分泌产生的影响研究中，不同剂量的GH都能增加外周血单个核细胞IFN-γ分泌细胞的数量及IFN-γ分泌的浓度，是剂量依赖性的，依GH浓度400ng/ml时作用最为显著，GH增加表达IFN-γ产生的有效浓度是10-11~10-8M，72h达高峰[24]。
3 生长激素与B淋巴细胞
生长激素缺乏症的儿童体内带有B细胞的表面标记的细胞数是正常的，而给予GH后会出现暂时性的表达B细胞表面标记的细胞减少［26］。在体外培养的GH缺乏症儿童和正常人的外周血淋巴细胞中，加入不同浓度的GH，同样能减少B细胞表面标志的表达［27］。GH（6.5-13.1nmol/l）能使人白血病B淋巴母细胞系-IM-9细胞增殖［21］。Snell Bagg dwarf 小鼠骨髓中前B细胞（B220+，sIgM-）缺陷，说明神经内分泌激素在B细胞发育的早期起着一定的作用。有资料表明IGF-I在体外对人和小鼠B祖细胞的增殖有影响；IGF-I能直接与B细胞结合；同系小鼠骨髓移植后IGF-I能促进B细胞重建；IGF-I同样能诱导人浆细胞系的增殖和抗体产生，并且人外周单个核细胞中的B细胞表面表达高水平GH受体，这些结果表明，GH可直接或间接影响B细胞的发育和功能[5]。
Lesniak等首先研究显示培养的IM-9淋巴细胞表面能特异地与125I标记的hGH结合［40］，后来用荧光素标记的抗GHR的单克隆抗体通过流式细胞仪检测到人类B淋巴细胞瘤细胞系IM-9［41］及外周血B淋巴细胞表面有GHR的高表达［42］。随后Kiess和Butenandt发现人外周血单个核细胞同样也能结合125I标记的hGH，这些受体的亲和常数是1.5±0.2×10-9 1/mol，每个细胞的受体常数是7100［43］，用针对hGH受体的特异性单克隆抗体mAb263，确定IM-9和外周血单个核细胞表面有hGH受体存在，另外，通过流式细胞仪研究显示，所有的淋巴细胞亚群都能特异地结合mAb263，CD20+B细胞表达相当高数量的hGH受体，而CD3+T细胞和CD16+ NK细胞表达hGH受体的数量较低［42］。Rapaport等近来用双色流式细胞仪分析发现人T淋巴细胞的GH受体是多变的，90%的循环B淋巴细胞表面呈现GH受体（大约6000/细胞）［44］。
4 生长激素对其它免疫细胞功能的影响
4.1 GH对NK细胞功能的影响
NK细胞是一种非MHC依赖性的细胞毒性杀伤细胞，它在识别和溶解各种病毒感染细胞及肿瘤细胞方面发挥重要作用，目前已发现在外周血NK细胞表面有GH受体存在［28］。有学者对GH缺乏的儿童和成人的NK细胞研究发现，尽管NK细胞数量正常，但活性降低，而补充GH后NK细胞活性增加，并且健康成人给予GH后也能增加NK细胞活性［29］。通过流式细胞仪研究发现，GH缺乏症患者结合荧光素标记GH的NK细胞数量比对照组明显增加（阳性细胞百分比，19.3±10.9对8.6±5.0，p＜0.02），说明GH缺乏症患者NK细胞表面GH受体上调［26 ］。从动物实验研究中的出GH可影响NK细胞介导的细胞毒活性，垂体切除的小鼠NK细胞活性下降，补充GH后NK细胞活性可上升［30］，Kiess等报告，给予GH或GH释放激素不能使GHD儿童NK细胞活性正常化［31］，然而Bozzola等研究显示，长期GH治疗可使GHD儿童下降的NK细胞活性恢复正常［32］。在人类，GHD患者并未增加对感染的易感性。这可能因为大多数儿童没有绝对的GHD，少量GH的分泌已足以维持免疫系统的正常功能［33］。正常GH分泌的健康成人，补充GH后可增加NK细胞活性［34］，相反，Bozzola发现对于长期GH治疗的GH分泌正常的矮小儿童，其NK细胞功能没变化［33］。
4.2 GH对单核-巨噬细胞和中性粒细胞功能的影响
在体外GH能增强佛波酯（PMA）刺激单核细胞的一氧化氮（NO）产生［34］，GH同样能刺激人中性粒细胞分泌超氧离子，超氧离子能增强吞噬所需的呼吸爆发作用［35］，单独的GH并不能刺激氧爆发，只有GH与PMA共同作用后才会发生[36]，以上均为GH直接作用的结果，而非通过IGF-I所介导。
5 淋巴细胞分泌免疫反应性生长激素
Weight等研究显示，大鼠切除垂体后导致脾脏、胸腺和骨髓的细胞产生GH降低，而外周血白细胞分泌GH增加。去垂体动物产生GH细胞百分比的变化不是由于单一型细胞的原因，而是由于Th、Tc和B淋巴细胞亚群影响的结果。有趣的是去垂体和正常对照动物外周血淋巴细胞体外培养后检测GH RNA水平无显著的差异。他们同时发现培养的脾脏细胞受有丝分裂原刺激后增加GH产生的原因是由于增加了产生GH的T细胞的百分比。并且分泌GH的细胞也分泌IGF-I，这说明在免疫系统内自分泌调节对淋巴细胞衍生的irGH和irIGF-I的产生是重要的［37］。
Melen等通过RT-PCR研究发现在男性和女性及孕妇外周血单个核细胞内同时有hGH-N和hGH-V的表达，在一位Pit-1基因缺陷的妇女仅有hGH-V基因的转录，而无hGH-N基因的表达，因此认为hGH-V基因的表达是不受Pit-1蛋白调控，可能受免疫因素调节［38］。尽管Dwarf小鼠缺乏pit-1蛋白，它们的脾脏和胸腺细胞产生的GH几乎和正常小鼠淋巴细胞一样多，因此认为Dwarf小鼠的淋巴细胞内pit-1蛋白可能不负责irGH的表达［39］。有研究显示PBMC与自身细胞混合培养，没有细胞增殖或细胞毒作用出现，但细胞内GH mRNA表达量增加。当与同种异体细胞混合培养时，PBMC出现细胞增殖和细胞毒作用，这些细胞GH mRNA表达水平与自身混合培养细胞的表达相似，但持续时间稍长。从这些细胞培养的上清液中测定其GH的生物活性，证明PBMC培养的开始24小时，GH的生物活性随时间而增加［22］。
总之，GH作为神经内分泌系统与免疫系统之间的“共同语言”，在神经内分泌网络中起着重要作用。基于GH对免疫系统的广泛影响，目前，人们已就GH在器官移植、艾滋病、风湿病、抗感染、抗衰老等方面进行研究。可以预见，随着人们对GH与免疫细胞关系认识的不断深入，GH在临床上的应用也会更加受到重视。
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