硬皮病（进行性系统硬化症）
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进行性系统硬化症旧称硬皮病，是一种全身性结缔组织病，其特点是退行性和炎症改变，纤维母细胞产生过多胶原，最后导致纤维化。临床上除以皮肤广泛变硬为特征外，常伴不同程度内脏表现。本病以女性多见，男女发病比例为1∶2，发病年龄以30～50岁最多，但也有早至20岁，晚至60岁以后发病者。
参考资料：
硬皮病
[概述]
是皮肤和内脏器官结缔组织硬化性疾病，临床分局限性和系统性两型。局限性型病变局限于皮肤，系统性型可伴食道、胃肠、骨、心、肺、肾等多器官损害。
[症状体症]
一、局限型：极小侵犯内脏，预后较好。
1.皮肤表现：开始为浮肿淡红或紫红水肿性红斑，逐渐硬化呈象牙色，活动时期周围有紫色晕，捏之不起皱。
2.病变从手指端开始，头面、躯干、四肢均可发生皮损。６０％可呈斑片型，３０％为带状型，此型儿童多见，皮肤凹陷紧贴皮下，发生于头皮和额部者呈刀砍状，亦可见于单侧肢体或肋间。点滴型占１０％，如绿豆或黄豆大，集簇呈线状或散在排列，如珍珠母样，萎缩期皮疹变薄，似斑萎缩，但后者触之有疝囊样感觉。
3.一般无全身症状，泛发性型可伴发热和关节痛等。
二、系统性硬皮病：又名进行性系统性硬化症（ＰＳＳ），可侵犯皮肤、滑膜和内脏，临床分肢端硬化型和弥漫硬化型，两型临床相似。
1.皮肤：根据病程可分水肿期、硬化期和萎缩期。
(1)水肿期：皮肤紧张变厚，呈硬性浮肿，无压痛，皮纹消失，病变开始于手指、手背和面部，手指肿胀如腊肠样。
(2)硬化期：皮肤变硬，有腊样光泽，皮肤似板样，难捏起或起皱，皮肤色素沈着或减退。面部皮肤受侵，表情固定如假面具样，鼻尖似鹰嘴，口唇变薄收缩，口周有放射状沟纹，口裂小。
(3)萎缩期：皮肤如羊皮纸样，皮下组织及肌肉萎缩硬化，紧贴于骨膜，四肢受侵，活动障碍，关节强直，手如爪状，肘、膝关节屈曲。患处板硬、无汗、无毛、皮脂缺乏、指端及关节面易发生鸟眼状顽固性溃疡，皮下组织和关节周围钙质沈着。
Ａ．肢端硬化型：此型多见，青春期女性发病多，早期即有雷诺现象，皮损始于手指端，前臂、面、颈、躯干上部。下肢和躯干硬化程度较轻，手指常有钙质沈着，远端指骨吸收，严重时溃疡、坏疽，内脏损害较轻，预后较好。
Ｂ．弥漫型：少见，皮肤病变自躯干向四肢及面部发展，常无雷诺现象和钙化，病情发展快，预后差。
Ｃ．ＣＲＥＳＴ综合征：特点为具有皮肤钙质沈着，雷诺现象，食道功能障碍，指（趾）硬化及毛细血管扩张，是硬皮病一特殊型，少有其他内脏病变，预后良好。
2.内脏：晚期常伴发，关节、食道及肺、心、肾等器官弥漫性纤维化，皮下肌肉可有钙质沈着。本病病程慢性，可持续数年，数十年，最后多死于心肾衰竭、营养障碍、支气管肺炎或其他并发症。
3.７０％ＡＮＡ阳性，ＩＩＦ检查呈斑点型或核仁型，３４－４０％抗ｓｃ１－７０体阳性； ＣＲＥＳＴ综合征，９０％抗着丝点抗体阳性，为特殊诊断标志； γ球蛋白升高，类风湿因数阳性，血沈快，蛋白尿；
4.Ｘ线：可发现胸、食道、骨骼病变；
5.组织病理：有特异性。
[诊断依据]
1.特征性皮损，长期雷诺氏现象；
2.特异性抗体；
3.Ｘ线检查；
4.组织病理学。
[治疗原则]
1.局限型：以局部注射或外用皮质激素制剂或霜剂及物理性治疗，热浴、推拿、按摩、内服维生素Ｅ１００－２００ｍｇ／日，一日３次，复方丹参片，一次３片，一日３次。
2.一般治疗，避免外伤、精神紧张及感染。增强营养，保暖，活动指（趾），热浴、按摩、推拿；
3.血管扩张，降低血糖度和改善微循环药物，丹参注射液加１０％低分子右旋糖酐、妥拉苏林、胍乙啶、甲基多巴等；
4.结缔组织形成抑制剂，如Ｄ－青酶胺、秋水仙、积雪贰；
5.免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环磷山胺或苯丁酸氮芥，皮质类固醇激素；
6.中医中药：以活血化瘀、温阳通络为主；
7.其他：维甲酸、维生素Ｅ及Ｄ、前列腺素，封闭疗法，雷公藤、依地酸钠钙、康力龙、甲氰咪呱、复方磷酸酯梅片、脉络宁片。
[疗效评价]
1.治愈：皮肤变软，发声活动度正常，发热及雷诺现象缓解，血沉下降至正常；
2.好转：上述症状改善达７０％，血沉下降，趋向正常；
3.未愈：上述症状改善达３０％，血沉下降不明显。
[专家提示]
本病病因不明，多认为与遗传、感染、免疫调节失常、结缔组织代谢及血管异常相关。局限型无内脏损害，预后良好。系统型可伴多脏器损害，发病隐袭，疾病经过缓慢，常可迁延数年乃至数十年以上，加上食道胃肠损害，肺、心、肾均能累及，最后多因营养障碍、各重要器官功能衰竭及并发症而告终。目前治疗方法虽多，但效果不一，但药物可减轻症状，延缓疾病进展。我国使用中西医结合疗法，合理对症选用药物，加强患者信心，坚持配合用药当会有更好疗效。
硬皮病是一种以皮肤及各系统胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病。可分为限局性硬皮病和系统性硬皮病。
临床表现：
（一）限局性硬皮病：
1.硬斑病：较常见，好发于躯干，呈园形或不规则形。病变初发时为淡红色类似水肿性发硬的斑块，稍高于皮肤，经久不消逐渐扩大，逐渐转淡，毫毛逐渐消失，表面干燥无汗，触之有皮革样硬度。
2.泛发性硬斑：较少见。
（二）系统性硬皮病：
1.多见肢端硬化型，肢端硬皮病对称自手、足开始。
2.手及指（趾）部陈发性苍白。发冷及麻木感，冬重夏轻。
进行性系统硬化症为什么会损害肾脏?
尽管硬皮病的病因仍未明了，但较多的资料证实，该病与其他结缔组织疾病一样，发病也与免疫调节失调有关。该病肾损害的发生与血管病变有密切关系：①肾皮质血管收缩，见于大多数进行性系统硬化症伴肾硬化的病人，因寒冷诱发雷诺现象可加剧血管收缩； ②叶间动脉内膜增殖，使管腔狭窄，肾血流减少，刺激肾素血管紧张素系统活力增强，结果血压升高，皮质血管进一步收缩，血流减少，细胞缺氧肿胀，肾皮质灶性坏死，而致肾功能衰竭。此外血管内凝血也与肾损害发生有关。
进行性系统硬化症肾损害有哪些临床表现?
肾损害的临床表现不一，可完全无症状，也可表现为肾功能衰竭。较常见的早期表现是蛋白尿，见于25%～30%的病人。持续存在的蛋白尿提示预后不良，约64%的持续性蛋白尿病人在3年内死亡，而无蛋白尿者5%在不同期内死亡。蛋白尿可以是肾损害的唯一表现，但大部分患者同时有高血压和/或氮质血症。约25%～50%病人有不同程度高血压，是肾损害最常见表现，合并高血压的病死率比血压正常者高2.5倍，如同时有蛋白尿则更易发生肾功能不全。约15%～20%病人在病程中，血压急剧升高，出现高血压危象，眼底可见棉絮状渗出或出血，血浆肾素活性明显升高，超过正常2倍以上，肾功能迅速恶化，短期内即进入晚期肾衰，这些表现称为进行性系统硬化症肾危象综合征，常在起病后3～4年内发生。有时，进行性系统硬化症可无皮肤、血管以及关节病变，而以肾危象综合征为其存在的特征。
实验室检查可见血沉增快，抗核抗体阳性，类风湿因子阳性，高丙种球蛋白血症，IgG可升高，部分病人IgA、IgM升高，冷沉球蛋白阳性，少数可找到狼疮细胞。尿沉渣无特异性，可有镜下血尿或细胞成分及管型。
进行性系统硬化症肾损害西医如何治疗?
药物治疗应以肾损害的程度，采取分期治疗方法。
Ⅰ期(亚临床损害型)：此期特点是病人无蛋白尿、高血压和氮质血症，但肾血浆流量减少，肾活检可见典型组织学改变，血管反应性异常，血浆肾素活性可增高。治疗主要是预防和避免各种使肾血流量进一步减少的因素如心衰、出血、脱水、温度突降等，可适当应用血管扩张药物，但其有益作用还待证实。
Ⅱ期(临床肾损害型)：特点是病人有明显高血压、蛋白尿和氮质血症，部分病人血浆肾素活性升高，病人肾功能可保持稳定，或缓慢发展到肾功能衰竭。治疗包括控制血压和维持肾血浆流量。高血压伴血浆肾素活性增高者，可选用转换酶抑制剂如卡托普利，从每日12 .5mg开始，逐渐增大剂量，最大每日可用至150mg。此外可适当应用利尿剂和钙离子拮抗剂。高血压伴血浆肾素活性正常者，应联合应用血管扩张剂和利尿剂，必要时可加用β-受体阻滞剂或甲基多巴等，但β-受体阻滞剂可加重雷诺现象，应予注意。此期若存在下列情况易发生肾危象综合征：①疾病早期皮肤进行性增厚；②贫血；③心包积液或充血性心衰。有人主张，对这些病人，即使无高血压，也可给予血管扩张剂或转换酶抑制剂进行预防，但尚无文献支持该做法。
Ⅲ期(肾危象综合征)：此期是指起病3～4年内出现下述情况：① 血压突然急骤升高；②血浆肾素活性在正常2倍以上；③肾功能迅速恶化；④眼底棉絮状渗出或出血。肾危象综合征是威胁病人生命的严重并发症，常在数天或数周内出现心力衰竭、高血压脑病、终末期肾衰，因此，必须积极处理。治疗关键是控制血压，可联合应用转换酶抑制剂、强效血管扩张剂、利尿剂等。通常血压控制后，肾功能可改善或稳定，眼底病变好转。有些病人即使血压已被控制，但肾功能仍进行性恶化，最终需透析治疗或肾移植。如药物无法控制高血压，病情加重，则需行双肾切除术来降压。
Ⅳ期(终末肾衰期)：治疗主要靠血透和肾移植。一般认为硬皮病小血管病变较多，腹膜透析效果可能不良。
抗凝与抗血栓药物作用尚不清，有人认为可以试用；激素对皮肤和内脏病变的作用有限，对肾损害无效，但亦有学者主张可试用皮质激素和细胞毒药物治疗6～12个月。
进行性系统硬化症肾损害中医如何治疗?
常分3型论治：
(1)气血不足，邪犯肌表：症见皮肤硬化，继而萎缩，手足厥冷，紫绀疼痛，心悸气短，头晕乏力，舌淡苔白，脉沉细。治以补气养血，祛邪软坚，方用八珍汤加丹参、红花、穿山甲、川芎。畏寒加仙茅；心悸失眠加炒枣仁、夜交藤；皮硬无汗加麻黄、桂枝。
(2)脾肾阳虚，脉络痰阻：症见皮肤硬化，形寒肢冷，手指紫绀而痛，腰痛耳鸣，小便清长，大便溏薄，男子阳痿，女子月经不调，舌淡胖有齿痕，苔薄白或滑腻，脉沉迟。治宜益肾健脾，散寒通络。方用阳和汤加减。心悸气短加红参、远志；腰痛加杜仲、桑寄生、川断；尿有蛋白加益母草、白茅根。
(3)气阴两虚，脉络瘀滞：症见皮肤变硬，纳差乏力，五心烦热，咽干口渴，面色晦暗，肌肤甲错，舌紫暗有瘀斑，脉沉涩。治宜益气养阴，活血化瘀。方用当归芍药散加减。少气乏力加党参、黄芪；眩晕加白菊花、白蒺藜；五心烦热加鳖甲、知母、生地。
硬皮病概述 江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
【概述】
硬皮病（Scleroderma）是一种病因不明，以局限性或弥漫性皮肤（胶原纤维进行性硬化）及内脏器官（肺、心、肾、消化道等）结缔组织纤维化（胶原纤维进行性硬化）或硬化继而发生萎缩为特征的一组结缔组织疾病，是自身免疫性疾病。患者的皮肤呈硬、厚、萎缩的改变。这种皮肤改变可以是全身性的，也可以只出现在某个部位。因免疫性异常而引起的硬皮病称为系统性硬化（Systemic sclerosis），因某些化学物质、药物、代谢异常、环境因素、职业等原因而引起的皮肤纤维化则称为硬皮病样疾病（或综合征）。
硬皮病的皮肤改变早在1753年已被描述，至1847年始用硬皮病的名称。近50年内对本病作了较全面而深入的探讨，进行了分类。分类除根据其病因外也根据其临床表现，可分局限性和系统性两型。局部型硬皮病不伴有内脏损害。系统性硬化症（systemic sclerosis）可累及多个系统的内脏器官。结缔组织的异常增生不仅在皮肤真皮层内，增生造成皮肤肿胀，继以变厚变硬，最终萎缩的临床特异表现，还可侵及胃肠、肺、心、肾等多种器官，预后差，病程呈慢性。患者的血清中出现多种、特异性的自身抗体，故本病属系统性自身免疫病。80年代前后本病曾被称为进行性系统性硬化（proqressive systemicsclerosis，PSS），其实大部分患者的病程呈慢性并非急剧进行性，故此名称已为目前名称系统性硬化（简称SSc）所代替。本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位。
硬皮病是由于胶原质（一种在瘢痕组织中存在的主要的蛋白质）生成过多造成的。约80%患者见于分娩期的妇女，所以患者以女性较多，女性发病率为男性的3~5倍。发病年龄以20～50岁多见。目前没有直接有效的治疗。
硬皮病被形容是“把人变成石头的病”，更由于其病因还不十分清楚，临床表现多种多样，使人们对这种病充满了神秘感，硬皮病患者更感到恐惧、紧张，事实上硬皮病虽然难治，但并非不治之症。
【流行病学】
SSc是一个发病率不太高的结缔组织病。是一个全球性疾病。据美国的调查其年发病率为（2～14）／100万人口，而患病率为（4～290）／100万人口，并有逐年增高之势。我国流行情况尚未见报道。本病女性患者数倍于男性。女性占89％，发病年龄以35～45岁最多见（占 40％），20岁以下及60岁以后者发病极少。儿童中发病更少。本病的存活率与皮肤受损范围有关，局限皮肤型的10年以上存活率为50％，而弥漫皮肤型为15％。
硬皮病病因与发病机制
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江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
本病原因与发病机制不明，归纳起来涉及以下几个方面：
1、遗传因素：根据部分患者有明显家族史，及患者亲属中抗核抗体以及染色体的异常发生率增高，认为遗传类型的特征可能在Ｘ染色体的显性等位基因上。有报道在SSc的亲属中出现有同样病（SSc）或另一种结缔组织病（如系统性红斑狼疮、雷诺现象者）。SSc亲属的血清出现ANA（＋）者约为25％，而对照人群仅5％～8％，但也有在SSc的孪生姊妹并不同得此病的报道。HLA与本病的相关性：由很多报道可以看出HLA和本病有一定相关性，但结果不完全一致。这可能受不同种族、不同临床类型患者的影响。总的说，HLA DR1、DR3、DR5、C4A裸等位基因和HLA-DQA2相关，并与SSc（弥漫和局限型）相关。
性别：本病在女性中发病率高，尤其是育龄期妇女，因此性激素可能对发病有作用。
环境因素：目前已明确某些化学物品和药品可以引起硬皮病样皮肤改变，尤其是近年先在西班牙出现的因服用掺假的菜子油和后在美国出现的因服用污染L－色氨酸食品而出现硬皮样皮肤改变。另外，SSc发病率在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高。这些都提示SSc的病因中，环境因素占有很重要地位。
2、血管异常：血管学说――认为血管异常是硬皮病的原发病变。硬皮病患者的血管变化发生于胶原硬化之前。特别是在系统性硬皮病中表现突出。发病初期常先有雷诺现象，指端毛细血管数量减少，甲皱毛细管清晰度差，扩张弯曲，数目减少但明显扩张，血流缓慢，血流量减少。毛细血管内皮细胞间出现大裂隙，空泡化,细胞核颗粒变性，继而内皮细胞破坏导致血管通透性改变，血小板聚集，释放血小板因子促使血管周围间质中成纤维细胞分泌大量胶原。
血管损伤在SSc是很关键的，而且是最早的病变。SSc血管的中心病变是内皮细胞，这些血管的内皮细胞有肿胀、增生，继以血栓形成造成管腔变狭，组织缺血。内皮细胞的功能不仅仅是血液和组织间的屏障，同时它还分泌许多因子来调节血管的稳定性和渗透性。由于内皮细胞的活化，多种细胞因子在SSc出现异常，导致成纤维细胞增殖并加重内皮细胞本身的病变。
在疾病的早期血清中可以检测出一种血管内皮细胞毒性因子使血管产生病变，由此活化血循中的一些细胞并释放出强效的介质促使组织纤维增生。在皮肤肺、肾可见到小动脉内膜下纤维化。此外在真皮细胞和皮下组织的毛细血管周围Ⅰ型前胶原沉积增加，提示纤维化可能起始于毛细血管周围。
用毛细血管镜、体积描记法和血管造造影术，发现硬皮病血管病变符合特殊型的周围性血管闭塞病。从血管收缩素、5－羟色胺和冷对周围血管的影响以及某些早期损害的组织学变化，认为硬皮病是一种原发性的血管病。
系统性硬皮病常在皮损出现前发生雷诺征，皮肤遇冷后，皮肤毛细血管血流明显减少。血管内皮细胞增生，管腔狭窄，管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性。但其对胶原纤维变化的影响有待研究。患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，但由于血管病变并非在所有患者中都能见到，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。
3、免疫异常：部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发。在系统性硬皮病中可测到多种自身抗体，有些具有特征性，但一般与发病机理的关系不大。B细胞活性的提高与辅助性T淋巴细胞功能的增强有关，导致自身抗体产生，这些抗体可直接或间接损伤内皮细胞，诱导成纤维细胞的增殖。Ｔ辅助细胞功能增强还可刺激淋巴细胞产生可溶性因子与其它单核细胞或巨噬细胞释放的介质一起对成纤维细胞的趋化，核分裂和胶原合成起调节作用。系统性硬皮病患者的混合淋巴细胞培养物中有Ｔ细胞功能破坏，免疫抑制剂治疗有一定效果等，故认为可能为一自身免疫病。
患者体内Ｂ细胞数增多，体液免疫明显增强，在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达５０％以上，多数患者有高丙球蛋白血症。硬皮病患者中约60％抗核抗体及30％血清类风湿因子阳性，其20％可有抗分子量为70kd的可溶性核蛋白抗体（抗Scl-70抗体）。系统性硬皮病伴肺间质性纤维化时，血中可有抗I及III型胶原纤维抗体。
T淋巴细胞在SSc的周围循环和组织中也有明显的异常。在周围血中T细胞是减少的，主要是由于抑制T细胞的减少，以致T辅助淋巴细胞与抑制T细胞之比值升高。在皮肤组织中，真皮层中的淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞。局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子。
硬皮病的免疫异常，是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体。在众多的自身抗体中大部分是属于抗核抗体谱范围内的，包括抗Scl-70抗体又称抗局部异构酶I（toPoisomerase I）抗体，抗着丝点抗体、抗核仁抗体（包括对不同核仁成分：RNA多聚酶III、U3RNA蛋白复合体、核仁4-65RNA、U2RNA蛋白复合物的抗体）、抗PM／SSc抗体、抗nRNP抗体、抗JO－1抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗KU抗体等。其他还有抗I型胶原、IV型胶原、抗板层（laminin）抗体等。这些自身抗体往往有助于临床诊断、疾病分型和预后的判测。
但是不少硬皮病患者无任何免疫异常，故免疫改变与硬皮发病机制的关系，尚待进一步证实。目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病
4、胶原代谢的失调：组织内过度的纤维化是SSc的特征，这个变化可能与成纤维细胞的异常有关。随着局部成纤维细胞的生长分裂，局部的纤维亦不断扩展，而这些在血管内皮和血管周围最为明显，多种异常分泌的细胞因子通过内皮细胞、血小板、单核细胞、淋巴细胞等相互作用来完成的。
患者循环的3型胶原前肽及皮肤水肿期的3型胶原增加，其成纤维细胞的1型胶原和mRNA值增高。由于氨基前肽裂解缺陷促使细原纤维形成并导致可以反馈控制胶原生物合成的游离的前胶原肽数量减少。此外，纤维连结蛋白能刺激成纤维细胞增值，在患者纤维化部位的成纤维细胞和毛细血管周围其含量增高。
硬皮病患者有纤维母细胞缺陷，合成大量幼稚的细胶原纤维，在活动性硬皮病时，新合成胶原中交叉连接是易变的，且交叉连接增加，致使胶原不易溶解。在病情活动期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高，羟基脯氨酸增多，对胶原酶敏感的蛋白质增多，这可能是皮损区胶原酶减少所致。在恶性类癌综合征患者，可发生硬皮病样皮疹，其5-羟色胺代谢异常，硬皮病的发生可能也与某些代谢异常有关。
5、感染因素：不少患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。近来有报道局限性硬皮病与Borrelia burgdorfesi螺旋体感染之间有关，但尚难肯定。
硬皮病病理改变
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江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
本病在受损组织中共同而突出的病理改变为胶原的增殖，组织的纤维化。
皮肤损害：早期可见真皮深层幼稚胶原纤维增多，但胶原纤维的成分不变。早期为真皮中、下层的胶原纤维束肿胀和均质化（均一化）。原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的浸润，血管壁水肿，弹力纤维破碎。晚期真皮的胶原纤维束肥厚硬化，排列紧密，成纤维细胞减少。真皮明显增厚，胶原纤维增生硬化。除血管周围外，炎性浸润几全消失。真皮内小血管壁内膜增生，管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器明显减少甚或消失。脂肪层变薄，皮下组织大小血管壁均显著增厚，管腔狭窄。在系统型中，表皮萎缩，上皮角消失，真皮胶原纤维增厚可达汗腺及真皮深层和皮下组织，有时真皮深层和皮下组织中可见广泛的钙质沉积。电镜检查患者皮肤显示有高度活性的成纤维细胞存在，这些细胞呈池状扩张，其中充满无定形的物质。此外，由于胶原合成增加，细胶原纤维的比例也明显增多。
内脏损害：主要为间质及血管壁的胶原纤维增生和硬化。在系统型中，平滑肌包括食管肌组织肌纤维束呈均一性，硬化和萎缩。肌纤维束间结缔组织增生，小血管壁增厚，管腔缩小后者闭塞。心肌和肠壁肌发生广泛性萎缩和纤维变性，心肌内中小血管呈广泛硬化。心内膜、心包、浆膜、食管和肠粘膜均可以发生病理改变，早期为胶原的纤维蛋白样变性，伴炎症浸润，陈旧性损害的胶原呈均一性和硬化。肺部显示广泛性间质肺泡纤维化，并且有囊性改变，肺内小动脉壁增厚。肾脏的主要变化为肾小叶间动脉内膜增生，肾小球入球动脉和血管丛纤维素样坏死，肾皮质梗死，和肾小管变性（萎缩和扩张）。
总之，硬皮病的病理改变可概括为：早期（炎症期），晚期（硬化期）。早期损害，胶原纤维束肿胀和均一化，胶原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的浸润。晚期损害，真皮明显增厚，胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。皮脂腺萎缩，汗腺减少。内脏损害主要为间质及血管壁胶原纤维增生及硬化。
硬皮病分型与分类 江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
分类：按其临床表现可分为局限性或系统性（播散性、全身性）两型。前者仅限于有皮肤症状，即皮肤光滑、发亮、肿胀、变硬并有色素沉着，常无自觉症状；后者是在皮肤硬化的基础上进一步累及食管、心血管、呼吸道和泌尿道，并可威胁生命。
分类：
一、局限性硬皮病（Localized Scleroderma）主要按皮损形态及分布分类。
（一）硬斑病（morphea）：病变仅局限于皮肤、皮损呈斑块状者称为“硬斑病”。
（二）多发性硬斑病（generalized morphea）。
（三）线状硬皮病（Ｌinearscleroderm）：如线状者称为“线状硬皮病”、条形硬皮病。如点状者称为“点滴状硬皮病”。
1、剑伤性硬皮病（Ｓclerodermie en Coup de Sabre）
2、伴颜面偏侧萎缩性硬皮病（Scleroderma with facil hemiatrophy）
（四）嗜酸粒细胞性筋膜炎
二、系统性硬皮病（Systemic Scleroderma ）也称进行性系统硬化症(Progressive Systmicsclerosis P.S.S）：系统性硬皮病（ｓystemic scleroderma） 按受累范围、程度，进展速度及预后等，又可分为：肢端型硬皮病及弥漫型硬皮病。系统性硬皮病皮肤硬化广泛，多伴内脏受累。
（一）肢端硬皮病（Ａcroscleroderma）
（二）弥漫性硬皮病（Diffuse Scleroderma）
三、化学性物质致硬皮病样症状
1．出现系统型硬皮病样表现的有：乙烯基氯化物，三氯乙烯
2．出现局部型硬皮病样表现的有：毒性油综合征，嗜酸细胞增多－ 肌痛综合征，五唑类和环氧树脂致的纤维化，骨髓移植后硬皮病
四、类似硬皮病皮肤改变的疾病（假性硬皮病）
1．水肿型：（1）Buschke成人型硬肿病。（2）硬化性粘液水肿。（3）硬肿病。（4）胰岛素依赖性糖尿病
2．炎症性或萎缩性：（1）卟啉病（先天性或迟发性卟琳病）。（2）苔藓样硬化和萎缩。（3）肢端肥大症。（4）淀粉样变。（5）苯丙酮尿。（6）类癌瘤。（7）局部脂肪萎缩。（8）皮肤异色病。（9）Werner综合征。（10）早老症。（11）慢性肢端萎缩。（12）POEM综合征。（13）癌浸润
评述：局限型和系统型硬皮病在临床、组织病理学、组织化学、免疫学和电生理学上均无明显的本质上的区别，所以多数专家认为，两者属一个病理过程的不同的临床类型。
局部型硬皮病（localized scleroderma）是指一组皮肤有斑块状或条形硬变为特点的疾病。它不伴有内脏损害和血清学的改变。因此它不属于系统性硬化。
系统性与局限性硬皮病均以结缔组织胶原纤维硬化为共同的病理特征。所以说硬皮病是一种以皮肤及各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织疾病。
硬皮病临床表现
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江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
一、限局性硬皮病
也称作局限性硬斑病，皮损形状不一，一般有硬斑（也包括泛发性硬斑病）带状和点滴状3种。斑状损害可发生于任何部位，但常见于躯干。带状损害多沿单侧肢体或肋间呈带状分布，亦常累及头皮和前额部，多发生于儿童。点滴状损害少见，多发生于颈、胸、肩、背等处，成簇或呈线状排列。以皮肤损害为主，无全身症状，好发女性，年龄20－50岁，最初出现皮肤浮肿、硬化、萎缩、呈斑状或线状分布，无Raynaud氏征。
1．硬斑病（morphea）：较常见，好发于躯干，起初为圆形，长圆形或不规则形，母指大至手掌大斑块。病变初发时为淡红色或紫红色水肿性发硬片块(斑块)损害(而中央部带有光泽硬化)，稍高出皮面，经久不消，数周或数月后逐渐扩大，直径可达1-10厘米或更大，数月后红色逐渐转淡，呈淡黄或象牙白色，周围常绕淡紫色或淡红色晕（边缘部特有有炎症性红晕称为lilae轮）。表面干燥平滑、局部不出汗，毫毛逐渐消失，呈蜡样光泽，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管张。经过缓慢，数年后，硬度减轻，局部变薄、萎缩，留有轻度色素沉着（有进行性的色素沉着或脱失）。局部皮肤凹陷。经过良好。数年后可自行消退。损害可单个或多个。经过缓慢，数年后硬度减轻，渐出现白色或淡褐色萎缩性疤痕。可发生于任何部位，但以躯干为多见。在局限型中此形最为常见，约占60％。
点滴状损害：多发于颈、胸、肩、背等处，损害为绿豆和黄豆大集簇性或线状排列的发硬的小斑点。表面光滑发亮，呈珍珠母或象牙色，周围有色素沉着，时间较久，可发生萎缩，此类型的疾病比较少见。
2．泛发性硬斑病（generalized morphea）：少见，多数硬肿斑块，伴不同程度的色素减退或色素增加，好发于胸腹及四肢近端、臀部等处，但面、颈、头皮、前臂、小腿等处亦可受累。无明显系统性损害，一般经过3～5年停止发展。其发生和发展类似斑状硬皮病，但特点为损害数目多，皮肤硬化面积大，分布广泛而无系统性损害。常可合并关节痛、神经痛、腹痛、偏头痛和精神障碍。RA反应、抗ENA抗体阳性，在头发部常留有局限性永久性脱发。少数患者可转为系统性硬皮病。
3．线状硬皮（linear sc1eroderma）：多见于儿童和青少年，常沿单侧肢体伸侧呈线状或带状分布。经过与片状损害相似，但皮损有明显凹陷。开始时皮肤多呈略凹下萎缩性带或线，皮肤与皮下脂肪、肌筋膜粘连，逐渐形成线状皮肤硬化，运动受限或引起肢体孪缩及骨发育障碍。头皮或前额等面额部位也可发生，过程与片状相似，但皮损有明显的凹陷，有时呈刀劈状（剑伤性硬皮病）
4．剑伤性硬皮病：多发于前额近正中部向头皮延伸呈刀砍形，呈象牙色硬化，局部明显凹陷），皮肤及皮下软组织及骨都逐渐萎缩、凹陷，伴有色素脱失。有时皮损下的肌肉甚至骨骼可发现脱钙现象，疏松，和吸收变细，头发脱落，严重的形成同侧面部偏侧萎缩及伴同侧舌萎缩（伴颜面偏侧萎缩性硬皮病）
5．伴颜面偏侧萎缩性硬皮病：面颊部、四肢、偏侧性萎缩，无自觉症状。如果有发生在颜面部偏侧性萎缩，伴有同侧的舌萎缩，称之为Parry-Romberg，s综合症），少数可伴有脊柱裂。一般无自觉症状，偶有轻度痒，痛感或知觉减退。
斑萎缩：早期损害为大小不一的圆形或不规则性的淡红色斑片，以后逐渐萎缩，呈皮色或者青白色，微凹或凸起，表面起皱，手感不硬。萎缩性硬化性苔藓：皮损为淡紫色发亮的扁平丘疹大小不一，常聚集分布，但不相互融合，表面有毛囊角质栓，有时发生水泡，以后逐渐出现皮肤萎缩
二、系统性硬皮病（systemic sclerosis）
本病起病缓。女性多见。男女之比为1:8。
曾名进行性系统性硬化症（progressive systemic sclerosis），可分为肢端硬化（acrosclerosis）型和弥漫性硬皮病（diffuse sclerosis）两类。其主要的不同点在于肢端型较多见，开始于手、足、面部等处，受累的范围相对局限，疾病的进展速度比较缓慢，预后较好，但在10~20年后可发展成弥漫性，故实质上两类同属一病。弥漫性硬皮病发展较快且内脏受损严重。由于两型的临床症状比较相似，现叙述如下：
雷诺现象：往往是本病的首发症状，根据我们的材料，85％的SSc以此为首发症状，有的出现此症状后尚需0.5～23年方始出现皮肤变硬的症状。其中大部分在雷诺现象出现后的5年内出现皮肤变硬，有个别的在20年后。本现象的临床特点为手指端（足趾端）在遇冷、情绪激动后出现麻木感和下述颜色的顺序变化，首先是颜色变白，继以紫，再变红。初现时往往只累及一个或少数指端，以后逐渐扩大到更多的手指（足趾）。其发生原理在早期为局部小动脉的痉挛，以后则可因血管内皮细胞肿胀而使组织缺血而出现指端溃疡、疤痕，手指末节坏死或软组织及指骨因缺血而被吸收变短。
（一）肢端硬化型（肢端硬化病）
特点是对称地自手、足开始。初发症状为手部雷诺现象，常于精神激动时，手及指部出现阵发性苍白，发冷及麻木感，冬重夏轻。患者可有低热，关节酸痛。皮损初起时，手指呈非凹陷性肿胀，皮纹逐渐消失，皮肤逐渐变硬紧张，表面有蜡样光泽，不能用手捏起。逐渐手指变细，指骨吸收缩短，皮损逐渐向前臂、肘部、颈部及躯干上部发展。躯干下部及下肢病情较轻。以后面部皮肤绷紧变薄，面容消瘦，缺乏表情，鼻变尖。张口受限，系带短缩。指端皮肤可有钙化，可发生坏死和溃疡，不易愈合。晚期皮肤硬化减轻，但皮肤及其下肌明显萎缩，犹如一层皮肤紧贴于骨上，色素弥漫增加，杂有脱色性斑，毛细血管扩张显著。
肢端硬化病：主要发生于青年或成年妇女四肢、面部、开始出现Raynaud征，继而指趾皮肤硬化、萎缩尖鼻，轻者可自行恢复。
（二）弥漫性硬皮病
部分病例在本病活动期有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等全身症状。
1、前驱症状：开始多有Raynaud现象、关节痛、不规则发烧、咳嗽。
2、皮肤症状：见于95%病例。上述皮肤损害在各种硬皮病中很为普遍，但值得指出的是，也有全无皮肤症状的硬化症存在。病变呈对称性，首先出现在手指逐渐向近端扩展，病变皮肤与正常皮肤的界限往往不很清楚。可以分为水肿、硬化、萎缩三个时期。
（1）水肿期：面部四肢浮肿性硬化，压之无凹陷。皮肤紧张变厚，（皮纹）皱纹消失，肤色苍白或淡黄，皮温偏低，呈非凹陷性水肿。肢端型：水肿常先从手、足和面部开始，逐步向上肢、颈、肩等处蔓延。弥漫型：水肿往往由躯干部位首先发病，然后向周围扩展，蔓延及全身。
（2）硬化期：水肿期数周至数月后的皮肤进入浸润期（硬化期）。这时的皮肤表现为厚而硬，失去弹性但光亮如同皮革样，并与深层组织粘连不能移动。皮肤变硬，坚实发亮，表面灰黄色似腊样（有蜡样光泽），不能用手指捏起，根据皮肤部位受累的不同，可发生手指伸屈受限（可致四肢运动受限），指端常有糜烂、溃疡。手指尖细。胸部皮肤受累可影响呼吸运动，有胸部紧束感等体感症状。受累部位通常有皮肤色素沉着，可掺杂有色素减退斑，毛发稀少，同时有皮肤搔痒和异常感觉。出汗少，皮脂分泌缺乏。
除手指、手背、四肢、躯干出现上述皮损外，面部亦可出现有特征性改变，即表情淡漠呈假面具颜貌，面部表情固定(缺乏表情)，皮肤皱折减少，唇向里缩变薄并以唇为中心出现大量皱痕，鼻端变小(鼻尖变尖)，鼻翼萎缩变软，口和眼睑张闭困难（张口和闭眼困难），脸、颈、唇粘膜出现多个小点状的毛细血管扩张。舌系带变短。
（3）萎缩期：经过5～10年后皮损进入萎缩期。这时皮肤发紧已不明显，甚至有不同程度的变薄变软，外表光滑，有时有色素沉着和减退。萎缩期在最晚受累的皮肤出现得最早。
皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，甚至皮下组织和肌肉也可发生萎缩和硬化，紧贴于骨骼，而形成木板样硬化，由于皮肤的萎缩和丧失弹性，指端和手关节伸面容易发生糜烂、顽固性溃疡，难于治愈。并有患区少汗和毛发脱落的现象。出现色素沉着或脱失，也有少数病例出现毛细血管的显著扩张。有时在四肢皮下，肌肉内可以出现钙沉着，是硬皮病的晚期并发症，是因局部慢性炎症的结果。手指端、肘、膝等容易受外伤的部位是钙化好发之处。钙化组织大小不一，可因小点状 一直到大块状，表现为大小不等的皮下结节或较深部较小的钙化根本无症状体征，只是在X线摄片时方发现。大块钙化则容易造成表面皮肤的溃疡。
3、肌肉、骨和关节、内脏、其它（全炎症状）
（1）肌肉：受累并不少见，包括肌肉压痛、硬化、肌肉无力，弥漫性肌痛，肌肉受累明显者可发生肌肉萎缩。最后导致肌力下降。
其中大部分是因皮肤、关节病变引起肌肉少用或废用所致。有20％～36％患者出现肌炎，表现为肌酶（肌酸磷酸激酶和醛缩酶）升高、肌电图示肌源性损害，肌活检示间质纤维性变，其中有一部分与典型多发性肌炎的临床表现及发展极为相似，有可能是两病重叠存在。
（2）骨和关节：关节周的肌健、筋膜、皮肤的纤维化改变使有约 60％～80％诉有大小关节的疼痛，纤维化严重者造成关节呈屈曲挛缩状，手指不能完全伸直，屈曲关节处的皮肤出现慢性溃疡。在65％的弥漫皮肤病变者的手指、膝、踝等处出现粗糙的摩擦感。关节滑膜仅在早期有轻度的炎症细胞浸润，故关节炎较少。
先有关节的红肿痛者约占12%，在病程中发展成关节改变的约占46%，表现为轻微的活动受阻至关节强直以致挛缩畸形（关节风湿样强直）。而手的改变最为常见，手指可完全僵硬，或变短和变形。指端骨的吸收可呈截切状表现（指趾骨末端破坏）。股骨头坏死等。
（3）内脏
①消化系统：约70％的SSc出现消化道症状或检查有消化道异常。
舌：舌系带萎缩甚为常见，舌的活动可因系带挛缩受限，齿因根尖吸收变疏松。
食道：食管病变最多见，60％有吞咽干食困难症状（吞咽困难），可伴有呕吐，少数有胸骨后烧灼不适、返酸、上腹部饱胀（多因反流性食管炎所致）。食管造影的特点为食管蠕动和排空的减慢，尤其是中下段（食道下2／3蠕动低下），又因管壁张力减低而呈扩张状或僵硬状。上述异常造影现象可以出现在皮损早期或无消化道症状患者，因此有时协助早期硬皮病的诊断。较晚期的病变为返流性食管炎，其症状为返食，返酸。严重者出现食管溃疡和（或）狭窄。
机制：引起食管异常是因远端食管壁的平滑肌层被胶原纤维组织所代替，食道粘膜下固有层纤维化，甚至食管下端的括约肌也发生类似病理而丧失其功能，以致酸性的胃内容物不断返流到食管引起食管炎。
消化道的其他部位：如小肠、结肠也出现同样的硬化。有20％患者的小肠出现蠕动减慢和扩张，致使食物在局部滞溜和细菌过度繁殖，引起消化不良、腹泻、吸收不良、消瘦等症状。有结肠病变者可以出现广口憩室，以横结肠、降结肠交界处最多见。结肠的蠕动减慢则造成腹胀、便秘和腹泻交替。偶有因想室穿孔而出现急腹痛的情况。更少见的是因肛门括约肌受损而引起大小便失禁。
胃肠道受累可发生食欲不振，腹痛，腹胀，腹泻与便秘交替出现。
②心血管系统：约61%的患者有不同程度的受累，可出现心包、心肌、心传导系统的病变。如心肌炎，心包炎或心内膜炎均有发生。
发生原因：一是因心肌内出现了片状纤维化病变，二是因肺高压症加重了右心室的负荷，引起肺源性心脏病。
心脏受损者表现为：呼吸困难、心悸、胸闷、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、心前区痛、等。严重者可导致心力衰竭（也可因肺部损害导致肺原性心脏病出现心力衰竭），甚至发生心原性卒死。心电图表现异常。通过各项检测发现心包积液见于10％～15％患者，很少有大量心包积液者。心肌受损者多见于弥漫皮肤型者，心功能不全者见于10％患者。有约15％患者表现为心律失常，出现右束支传导阻滞，左束支传导阻滞、结性心律、多源性室性早搏、心房纤颤等。
③呼吸系统（肺）：
通过肺X线摄片和肺功能的检测：则有68％的SSc有肺部病变，但其中大部分均无临床症状。在肺功能中以弥散性肺功能异常和限制性通气功能障碍为最多见。在X线片中则以非特异性的、对称性的肺间质性纤维变最常见。其他少见的改变有肺部片状影、胸腔积液、肋隔角变钝、肺动脉段突出等。
呼吸道症状：有活动后气短、干咳、胸痛、呼吸困难等。体征可以有呼吸增快、啰音等。
肺高压症（pulmonary hypertension）：在一些晚期患者往往出现肺高压症。原因：这一方面因肺组织广泛纤维化破坏了肺内小血管，另一方面因肺动脉本身病变形成的肺动脉高压所致。有肺高压者往往会发展为肺心病，预后较差。
肺间质纤维化：可发生广泛性肺间质纤维化，临床表现为咳嗽和进行性呼吸困难。
④肾脏病变：肾病变是SSc死亡的主要原因。肾受损出现在15％～20％的SSc患者，多出现在弥漫皮肤型的早期（起病4年内）。肾脏受累可发生硬化性肾小球炎，出现慢性蛋白尿，高血压及氮质血症，严重时可导致急性肾功能衰竭。
慢性者临床表现：有高血压，轻度蛋白尿或光镜下血尿，发展较缓慢。肌酐清除率的下降、氮质血症等。
硬皮病肾危象：其中有部分病人可表现为急骤进展的恶性高血压，即有严重的头痛、恶心呕吐、视力下降、抽搐和（或）急性肾功能衰竭，有蛋白尿和血尿，数周后即有少尿、无尿以至肾功能衰竭。出现上述两种凶恶情况者则称为硬皮病肾危象（renal crisis）。偶也因肾性高血压而并发高血压脑病和急性左心衰竭。
原因：肾危象是因肾小动脉的病变狭窄使污血流量减少促使肾素的释放，肾素通过血管紧张素II加重血管的收缩，这样的恶性循环构成肾缺血坏死而出现肾危象。
⑤其他脏器的损害
神经系统：少数病例有多神经炎（包括颅神经），可发生外周神经症状。例如三叉神经痛、腕管综合征等。也可惊撅，癫痫样发作，自主神经病，性格改变，脑血管硬化，脑出血，以及脑脊液中蛋白质增高和脑电图异常。神经系统病变多见于局限皮肤型患者。
肝脏病变：有患者并发胆汁性肝硬变、肝钙化、肝结节性增生、肝外梗阻性黄疸。
甲状腺病变：有约半数患者出现抗甲状腺抗体，有的出现甲状腺功能低下。
干燥综合征：口干、眼干在SSc中是常见的。
钙质沉积：在手指或其他关节周围或肢体伸侧的软组织内可有钙质沉积。
弥漫性硬皮病：皮肤硬化常自躯干开始，以后全身皮肤广泛硬化，逐渐向四肢、面部及躯干发展。病程较长，皮肤发红，坚实光亮，与皮下组织粘连，不易捏起，胸部皮肤硬化紧缩时，呼吸运动受限，双上肢及双腿远端皮肤硬化较重时关节活动困难。面部无表情，张口困难。常侵犯内脏，食管最常受累。调线下可见食管下2／3区蠕动低下，造成吞咽困难，常有胸骨后灼痛或上腹部饱胀感。胃肠功能减退，可致食欲不振、恶心、腹胀、腹痛。肺可有广泛的纤维化，肺活量减少，呼吸短促。发生心肌炎、心包炎或心内膜炎时可有心律失常、心脏扩大及心力衰竭，也可因肺损害导致肺源性右心衰竭。雷诺现象较少。肾发生硬化性肾小球肾炎，常伴高血压、氮质血症，严重时可致急性肾功能衰竭。
病程：多呈慢性发展过程，其典型临床表现为皮肤变硬，表面干燥、有蜡样光泽及色素沉着，局部无汗出，毛发稀少，严重可出现皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，紧贴于骨骼形成木板样硬片，指端及关节处易发生顽固性溃疡。据受累部位不同可有手指屈伸受限，面部表情固定，张口及闭目困难等。治疗不及时可并发肌肉无力、萎缩，关节挛缩、畸型，进行性吞咽困难及呼吸困难，胸闷气短、心律失常、心力衰竭和硬化性肾小球肾炎等累及胃肠，肺，心，肾等多器官、多系统损害的病症。
三、CREST综合征
CRST综合征：有的病例在手指或其他关节周围或肢体伸侧的软组织内有钙质沉积，并有雷诺现象、肢端硬化和显著的毛细血管扩张，被称为CRST综合征，是系统性硬皮病的亚型，预后较好。
同时有食道受累者称CREST综合征。即：皮肤出现钙质沉着（ca1cinosis，C）、雷诺现象（Raynaud phenomenon，R）、食管受累（esophagus，E）、指硬皮症（sclerodactylia，S）和毛细血管扩张（telangiectasis，T）。CREST综合征也属系统性硬皮病的一种亚型，预后较好。
CREST综合征：即患者具有皮下钙化（calcinosi）、雷诺现象（Raynaud phenomenon）、食管功能低下（esophagus hypomotility）、手指硬化（sclerndyctyly）、毛细血管扩张。
硬皮病诊断与鉴别诊断 江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
【诊断依据】
1．皮肤症状：初期：手背、上眼睑原因不明的浮肿，皮肤对称性弥漫性硬化。晚期：皮肤硬化、手指屈曲性挛缩。
2．四肢症状：Raynaud症状、指趾端尖端溃疡或瘢痕化
3．关节症状：多发性关节痛或关节炎
4．胸部症状：肺纤维化
5．消化道症状：食道下部扩张，收缩功能下降
（二）病理所见
1．由前臂伸侧皮肤活检，本症特点胶原纤维肿胀或纤维化。
2．血管壁也有上述类似变化。
【分类标准】
SSc的分类主要是根据皮肤受损的部位和广度。常用的是1980年美国风湿病学学会分类标准如下：
1、主要标准：有近端硬皮病，即手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位皮肤有对称性的变厚、变紧和浸润。皮肤上述改变可累及全部肢体、脸、颈和躯干。
2、次要标准：包括：①指端硬化，硬皮改变仅局限于手指；②指端有肿胀性疤痕或指垫缺乏，指端由于缺血而有凹陷区或指垫组织的萎缩；③双肺底有纤维化，在X线片双侧肺底部有网状的纹理或结节性密度增高影，可以是弥漫性斑点影或蜂窝样改变，并已明确不是因原发于肺部的疾病引起。
凡具有主要指标或≥2条的次要指标者则可以分类为SSc。
【鉴别诊断】
主要根据皮肤硬化不难诊断，应注意肢端硬化型和弥漫性硬皮病的鉴别。后者有时也应注意与泛发性硬斑病鉴别。
系统性硬皮病与成人硬肿病的鉴别：后者常发生于感染、发热性疾病后，多自颈后皮肤深层呈坚实性硬肿，渐延至面部、躯干及肩臂部，无毛细血管扩张。色素变化、萎缩和雷诺现象等。病程有自限性，可在1～2年消退，不留痕迹。
系统性硬皮病还需与混合结缔组织病、皮肌炎鉴别。
对仅表现为雷诺现象的硬皮前期患者应与下述疾病的雷诺现象鉴别：系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、干燥综合征、皮肌炎、肌炎、冷球蛋白血症、大动脉炎、冻伤、药物性硬皮病样症状。
对有硬皮表现者需与硬斑病、条形硬皮病、嗜酸性筋膜炎、新生儿硬肿病、硬皮粘液水肿病、卟啉病、淀粉样变等鉴别。
内脏损害则需与神经性胃无力、原因不明性肺纤维化、遗传性出血性毛细血管扩张症鉴别。
硬皮病临床特征 江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
临床特征
一、多发于女性，青少壮年期均可罹患。
二、临床上可分局限型和弥漫型两种：
1、局限型多发于头额面部，局限性带状皮色或浅或深色斑疹，表面蜡样光滑，摸之稍坚硬，或有条状凹陷，一般无全身症状。
分类：硬斑病，带状硬皮病，点滴状硬皮病
皮损：局限性皮肤肿胀，硬化，绷紧，呈象牙色和腊样光泽。
实验室检查：血，尿常规 血沉，免疫学检查均正常。
病理检查：同系统性硬皮病。
鉴别诊断：进行性突发性萎缩 硬化性萎缩性苔藓
2、弥漫型者初为实质性水肿，后渐变硬，表面蜡样光泽，毛发脱落，最后皮肤、皮下组织与附属器官均显著萎缩，紧贴骨骼形成木板样硬片，皮疹可自肢端开始，以后延及全身，影响或限制口腔牙齿，肺，胃和肢体的活动，也有关节酸痛，食欲不振，发热、乏力等全身症状。其临床特征包括：
肢端硬皮病与弥漫硬皮病区别
硬皮病治疗与预后 江苏大学附属医院 风湿科 李 晶
【治疗】
局限性硬皮病
1．早期炎症浮肿阶段，皮损处可用皮质类固醇局部封闭。去炎松每毫克稀释5毫升局封闭，对硬斑病效果较好。或用透明质酸酶150单位每日一次，局部注射。
2．二疏基丙醇（BAL）：对于局限性硬皮病有一定治疗效果，用法为0.1-0.2每日或隔日肌注一次，15次为一疗程。
3．苯妥英钠：是一种抗惊厥药，它有明显刺激纤维母细胞和特性，近来在少数病人中应用，取得一定疗效，一般100毫克一日二次。
4．维生素E：高剂量900－1200毫克／日，口服，可作为辅助治疗。
5．物理疗法：可用音频，腊疗等治疗。
6．中医治疗：宜健脾益气，温经通络，活血软坚。
系统性硬皮病
1、一般治疗：应在医生的指导下选择药物进行治疗，要医患配合，坚持治疗，勿急躁。要预防感冒及感染，去除感染病灶，感染有加重本病的可能，不利疾病的康复。注意保暖和避免过度精神紧张，避免情绪不稳。天冷时注意手足保暖，按摩，防止外伤，戒烟，避免过度劳累和精神刺激等都具有一定有利影响。过冷刺激和过度精神刺激不仅是本病的诱发因素，还可使病情加剧。
2、雷诺现象：血管扩张剂和钙通道阻滞剂。主要用以扩张血管，降低血粘度，改善微循环。对雷诺现象有效。例如：硝苯吡啶10~20mg，1日3次。但本药因抑制胃肠道平滑肌收缩而加重食管返流或腹胀。丹参注射液（每ml含生药2g）8~16ml／日，静滴，1日1次，10-14次为1疗程，连续或间歇应用。对手指痉挛疼痛者有效。对皮肤硬化、张口和吞咽困难、色素沉着、关节僵硬和疼痛以及雷诺现象等有一定效果。有出血倾向慎用。
3、硬度的治疗：结缔组织形成抑制剂。
青霉胺（D-penicillamine）：能干扰胶原分子间连锁的复合物，松弛分子间的结合而促使胶原纤维破坏，抑制新胶原的生物合成而发挥治疗作用。对皮肤增厚和营养性改变疗效显著，对微循环和肺功能亦有改善，并能减少器官受累的发生率和提高存活率。
青霉胺，开始服1日250-300mg，逐渐增至全量，每天0.75~1g，如有效则要连服1~2年。至少服用 6～12月。有人主张与维生素B6并用，B6 20mg每日三次。或若同时伴服左旋谷酰胺0.2 g，每日３次，其疗效远较单服青霉胺为佳。
最多见的不良反应为胃肠道反应，其次为肾损害，出现血尿和蛋白尿，以及白细胞和血小板减少。也有少数出现重症肌无力、肌炎、男子乳房女性化等。
秋水仙碱（colchicine）：阻抑前胶原（procollagen）转化为胶原，或可阻抑胶原的郁积。0.5~1.5mg/日，每周10mg宜长期使用。连服3个月至数年。可以促使皮肤症状改善。对皮肤硬化、雷诺现象及食管改变均有一定疗效。用药期间如有腹泻可减量或给于半乳糖甙酶（β-galactosidasｅ）。
阿司匹林：虽可减少循环中血小板凝聚及β-血栓球蛋白（throtuboglobulin），但一项两年治疗观察，疗效并不显著。
免疫抑制剂：对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效，与皮质激素合用，常可提高疗效并减少皮质激素用量。苯丁酸氮芥（瘤可宁）6mg/d。硫唑嘌呤75~150mg/d，或环磷酰胺50~200mg/d。可使皮肤、关节症状改善，多与皮质激素并用。均未得到满意结果且不良反应多。尽管如此，对早期快速进行性重型病例，特别危及生命或致残者，仍应考虑使用。
积雪甙（asiaticoside）：片剂（每片含积雪甙6mg~10mg），每次3~4片，1日3次。积雪甙针剂（每支2ml，含积雪甙20mg）肌肉注射，每周2~3次，每次1支。积雪甙为中药积雪草中提取的一种有效成分，实验证明能抑制成纤维细胞的活性，软化结缔组织。临床对软化硬皮、消除组织浮肿、缓解关节疼痛、愈合溃疡等均有相当效果（据报道有效率约80％），一般１个月左右开始见效。
4、肾病治疗：自从血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂问世后，SSc肾病的预后明显改善，由1年生存率15％上升到80％，尤其是对早期患者有较好的效果，故要尽早发现，及早用药。最常用的为卡托普利（captopril），它使血管紧张素I不能转变为血管紧张素II以抗高血压。剂量为每次12.5mg～25mg，每8小时一次。必要时同时用硝苯地平（心痛定），也可再加哌唑嗪。有肾功能衰竭者可在应用药物基础上进行血液透析或腹膜透析。
5、肺部病变：目前虽尚无一药能对 SSc肺部纤维化有肯定的疗效，但有报道口服环磷酰胺，每日100mg，持续2年则可以改善肺功能和肺的间质病变。有肺动脉高压者宜用扩血管药如萘普洛尔和ACE抑制剂卡托普利。这类患者对免疫抑制剂和肾上腺皮质激素往往无效。
6、心脏病变：根据心脏病变及表现而进行治疗。有左心功能不全者可用地高辛、利尿剂、卡托普利等以改善心肌的血供。有心律失常者应对症治疗。
7、胃肠道病：为减轻食管病变引起的吞咽困难和返流可以采取姿位疗法和多餐少食的方法。服用抗酸药以保护食管的粘膜。反流性食管炎严重者可用H＋泵抑制剂，奥美拉唑（omeprazole），每次20～80mg，每日一次，口服。西沙必利（cisapride）可以增加胃张力，加速胃排空，但对食管的张力无改善作用，每次5～10mg，每日3次，口服。有慢性腹泻者可用广谱抗菌药物如氨苄西林、复方磺胺甲恶唑（TMP－SMZ）等轮流治疗。有营养不良者宜积极补充蛋白质、维生素和微量元素。
8、肾上腺皮质激素：
适应症：内服皮质类固醇可减轻皮肤肿胀及硬化，可减轻水肿，解除骨胳肌的症状（即对浮肿期患者有效，对早期的炎症、水肿、关节等症状有效），并对大量心包积液有较好效果，对间质性肺炎及心肌炎症状，亦可使用，但因有副作用，不作为首选药物，不能长久使用，肺纤维化及明显肾受损者无效。如有高血压、氮质血症等应避免应用。所以肾上腺皮质激素一般只限用于炎性病、有症状的浆膜炎、顽抗性关节炎及皮肤的硬肿期。一般每日5～10mg。由于大剂量有可能诱发急性肾功能衰竭，每日总量最好不超过15mg。必要时可使用中等剂量。如强的松30~40毫克／日。一般常先用泼尼松30ｍg/ｄ，口服，以后渐减至５～１０mｇ/d的维持量。如有蛋白尿、高血压或氮质血症存在应避免应用。内服皮质激素类，可配合丙酸睾丸酮、维生素E、甲状腺素等治疗。
9、物理疗法：包括音频电疗、局部按摩和热浴，水疗等。可用于肢体挛缩者。局限型者可使之完全恢复，系统型者亦有软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡之效。其他腊疗，推拿，透热电疗和医疗体育，可防止关节僵硬和手指僵直。
10、中医中药：中药治疗原则通常为壮阳、通络、活血、软坚。或健脾益胃，温阳化水，活血软坚。
以上药物的剂量及用法，须遵医嘱。
【疾病预后】
本病的自然病程个体差异甚大。部份轻型病例可自发缓解。预后与脏器的受损密切相关，凡有心、肾损害者则预后差。流产或顺产均促使病情恶化。一旦肺、心、肾等受累，病情迅速恶化，20％～40％患者死于肾功能衰竭。血清肌酐值＞６mg/dl者，预后尤差。透析与肾移植对延长病者生命可能有助。局限型伴着丝点抗体阳性者预后良好。总的说，SSc患者在患病10年内的死亡率较普通人群的死亡率高4倍。10年生存率在弥漫皮肤型为55％，在局限皮肤型为75％。