慢性淋巴细胞白血病
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慢性淋巴细胞白血病
临床表现
引起慢性淋巴细胞白血病（CLL）的是一群无免疫活性的淋巴细胞，其存活期长，增殖缓慢，逐步积累而浸润骨髓、血液、淋巴细胞和各种器官，最终导致造血功能衰竭。可分为T细胞和B细胞两种慢性淋巴细胞白血病。
本病多见于老年，90%在50岁后发病，男性比女性多2倍。有先天性和获得性免疫缺陷史者发生CLL的机会较多。我国发病率较西方为少，但CLLT细胞型相对较多见。
典型临床表现为全身淋巴细胞肿大，一般质软，互不粘连；脾脏也常肿大；乏力、体重减轻、腹胀厌食为常见证状。有时偶因血常规检查，发现淋巴细胞增多而确诊。
T细胞型CLL的临床表现与B细胞型基本相似，但皮肤结节和全身性红皮病较B细胞型较多见，贫血和血小板减少出现较早。免疫球蛋白多正常，骨髓淋巴细胞核呈扭曲，具有多个核仁、浆内有颗粒，膜呈T细胞标记。
B细胞型CLL中数存活期3~4年（T细胞型CLL较短，仅8个月），终未期患者发生原淋巴细胞急变者非常罕见，仅0.6%，有些可能是继发性白血病（第2种肿瘤）。
实验室检查和分期
实验室检查显示白细胞增多，达（20~600）×109/L，其中95%为成熟小淋巴细胞。血清蛋白电泳显示低γ球蛋白血症，IgA和IgM降低而IgG可增高。个别患者（3%~5%）可见单核峰免疫球蛋白。疾病后期，由于骨髓广泛受浸润可发生贫血和血小板减少。5%~10%发生自体免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜。脾显著肿大发生脾亢可加重血小板减少。
1975年Rai提出了CLL分期法， 有提示预后和指导实践的意义，病程中临床分期可逐步演变。现将分期标准列表如下：
慢性淋巴细胞白血病分期法（Rai）
分期 诊断标准
0 外周血中淋巴细胞数＞15×109/L，骨髓
中淋巴细胞比例＞40%
Ⅰ 淋巴结肿大
Ⅱ* 脾肿大或/和肝肿大
Ⅲ* 贫血（血红蛋白＜100克/L）
Ⅳ 血小板减少（＜100×109/L）
* 在Ⅰ、Ⅱ期淋巴细胞结可以肿大或不肿大
治疗与预后
治疗
慢性淋巴细胞白血病与其他白血病不同，诊断确立后并不需要立即治疗。治疗指征根据疾病分期来决定。属于Rai疾病分期中0和Ⅰ期仅需密切观察，定期随访，Ⅱ期患者才考虑治疗问题，Ⅲ或Ⅳ期患者一定要给予适当治疗。治疗措施应该结合患者年龄、全身情况及有无并发症综合分析估计。CLL并发自身免疫性贫血或血小板减少性紫癜，或因脾大而伴脾机能亢进者通常是治疗指征。不必要的过分治疗有时反导致造血或免疫功能衰竭产生继发感染而死亡。对年老并伴有各种慢性疾病的患者，也可因化疗或放疗使伴发病恶化而死亡。因此要权衡利弊，整体考虑，才能取得较好效果。
慢性淋巴细胞白血病的治疗目的是力图减少长期累积的免疫无能的淋巴细胞，同时避免对正常造血细胞的抑制，从而逐渐恢复正常的造血功能。但是现有的抗肿瘤药物几乎都具有免疫抑制作用，而且，除肾上腺皮质激素外，都有骨髓抑制作用。
（1）化学治疗
CLL细胞处在增殖周期中者很少，几乎极大多数都是处于休止期，所以仅能应用细胞周期非特异性药物以杀伤非增殖期淋巴细胞。这类药物有肾上腺皮质激素、烷化剂及电离辐射。一般细胞周期特异性药物都无效。
瘤可宁（leukeran，CB1348）最为常用，剂量为2~6mg/d，可使75%CLL患者外周血淋巴细胞减少，50%病例的淋巴细胞缩小和25%的脾缩小，低热、盗汗及虚弱症状也得以改善。但骨髓中淋巴细胞减少常不明显，骨髓活检中淋巴细胞仍持续增多。即使白细胞总数减少但分类中淋巴细胞比例依然增多，很少有因CB1348治疗而使血小板及红细胞恢复正常者。
当白细胞数下降或淋巴细胞接近正常时，应停用CB1348，待以后有复发倾向时再予服用。虽然CB1348毒性较低，但持续长期治疗也可导致骨髓抑制。也有主张作环磷酰胺口服50~100mg/d，可长期维持，以替代CB1348，对血小板减少者尤为适宜。
（2）肾上腺皮质激素治疗
肾上腺皮质激素对CLL者疗效明显，即使是晚期病例或对放疗及化疗已有耐受者。肾上腺皮质激素能溶解淋巴组织，可减少体内肿瘤负荷而不抑制骨髓功能，骨髓功能衰竭时也可应用。由于该类激素长期应用有甚多副作用，故一般留待骨髓功能抑制时或对CB1348有耐药和并发自体免疫性溶血性贫血时才考虑使用。常用药物为强的松或强的松龙，剂量每在1mg/kg为宜，必要时可加大剂量。强的松等也可间歇服用，每周2~3次，每次剂量可加大，疗效较每天服用常规剂量为佳，还可适当减轻副作用。
肾上腺皮质激素刚开始治疗时，外周血中淋巴细胞反而增多，但肿大的淋巴结及脾脏有缩小，淋巴细胞增殖率未增加，说明这是由于淋巴细胞在淋巴结和外周血液内重新分布所致。约治疗2周后，淋巴细胞数才下降，但也有持续增多达数月之久。Gunz主张对晚期病例治疗初应每天大剂量给药，症状改善后改为间歇多量（例如强的松60~80mg，隔天或每周1次），据云副作用较少。
Gunz推荐的治疗方案为强的松与CB1348联合治疗，每4周为1周期，用药1周，停药3周。服药后2~3周，血象有明显抑制。约6周后血象好转。数月后骨髓象才能缓解（淋巴细胞＜30%），应重复骨髓活检以证实之。
对CLL的治疗时间尚无统一意见，往往要观察数月后才能下结论。一旦获得缓解，一般在数月至数年内不需要治疗，但各家意见尚未统一。对较为活动的CLL，常短期内复发，可建议长期维持治疗，但要警惕造血功能抑制。
CLL很少采用联合化疗。COP方案对Ⅱ、Ⅳ期患者作用不肯定，对难治性Ⅲ、Ⅳ期患者可以试用VCR+BCNU+ CB1348+强的松。CLL发生原始细胞转化时可考虑用CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）方案。
（3）放射治疗
随着化疗的应用，放射治疗已较少用于CLL。全身放疗或纵隔照射的作用不肯定，又易引起造血功能衰竭，现已废弃。如有孤立性淋巴细胞肿大而引起压迫症状，或全身化疗后淋巴结、脾、扁桃体或咽喉小结缩小不满意者，可作局部放疗；压迫气管或脊髓时可作局部紧急放疗。对脾脏肿大化疗后缩小不明显，或有脾亢而无法作脾切除术者，也可考虑脾区放疗。少数患者局部放疗后，脾脏可缩小，症状缓解，血象改善，骨髓中淋巴细胞浸润也有减少。
以往曾用32P全身放疗，仅对早期病例可能有效。腹膜后淋巴结肿大引起压迫症状者，用131I注射剂足背部淋巴管注射可能有效。
（4）淋巴细胞分离术与支持疗法
应用血细胞分离机可去除外周血中大量淋巴细胞，以减少体内肿瘤负荷，此法操作简单但作用不持久，且价格昂贵，仅用于难治性CLL，可有短期疗效。
蛋白同化激素如丙酸睾丸素、康力龙等可作为CB1348及强的松治疗外的铺助治疗，以提高血红蛋白水平并防止骨质疏松症。近年报道GM-CSF与化疗合用，对尽早恢复正常血象有效，但需注意肝功能及水钠潴留。近年又报道α干扰素治疗CLL有效率达73．2%，但对复发病例治疗有效率仅10%。α干扰素用于慢性淋巴细胞白血病尚在实践中，其确切疗效有待进一步总结。
预后
除疾病分期影响预后及疗效外，外周血淋巴细胞增多或骨髓有大量淋巴细胞浸润，免疫标志属非T非B细胞等均显示预后较差，疗效不佳。女性病例或细胞形态属大淋巴细胞者治疗效果好，存活期长。
Rai分期的0期病情不活动，中数存活期＞12年，约半数患者不需治疗；Ⅲ、Ⅳ期预后较差，中数存活期为1.5年，大多数在诊断时已有明显症状，并需恰当治疗。
慢性淋巴细胞性白血病的诊断标准(2002-04-30 16:52:00)
（一）、病史及症状
⑴ 病史提问：起病缓慢，病人多无明显症状，问诊应注意是否有低热、盗汗，易感染表现。
⑵ 临床症状：乏力、消瘦、纳差、盗汗、体力减退、发热，偶有皮肤瘙痒。
（二）、体检发现
全身淋巴结肿大，质中等硬、可移动，晚期相互粘连融合；肝脾轻度肿大，晚期脾脏明显肿大。骨痛不明显。晚期皮肤可见出血点。
（三）、辅助检查
1.血象：正细胞正色素贫血。白细胞计数>10×109/L，分类：淋巴细胞>50％，绝对值>5.0×109/L；以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞及异型淋巴细胞。血小板正常或减少。
2.骨髓象：增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占40％以上，原、幼稚淋巴细胞<10％。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。
3. 血免疫球蛋白减少；或为单株免疫球蛋白增高，多为IgM型。κ轻链或λ轻链检测阳性。
（四）、CLL临床分期及鉴别诊断
1.分期：Ⅰ期：淋巴细胞增多，可伴有淋巴结肿大。
Ⅱ期：Ⅰ期＋肝大或脾大。
Ⅲ期：Ⅰ期或Ⅱ期＋贫血（血红蛋白<100g/L）或/和血小板减少（<100×109/L）。
2. 鉴别诊断应与结核性淋巴结炎、淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等鉴别。
慢性淋巴细胞白血病的治疗(2002-04-30 16:51:59)
良性型（A期）淋巴细胞轻度增多，病情稳定，一般不需化疗，以定期观察、对症治疗为主。对进展型（B至C期）患者症状明显，淋巴结和脾逐渐肿大者，则应予积极化疗。
（一）化学治疗
1.单一化疗
①苯丁酸氮芥为首选药物，效果最好，缓解率50～98%，成人一般剂量为0.08～0.1mg/kg·d，当血象低于正常值时应停用。须维持治疗者，剂量宜调节在0.04～0.08mg/（kg·d），直至缓解。文献也主张应用间歇大剂量苯丁酸氮芥0.4～0.8mg/（kg·d），连服4天，间歇4～6周，作为诱导缓解，可能较小剂量为佳，但应警惕骨髓毒性反应。②环磷酰胺与苯丁酸氮芥疗效相仿，常用于苯丙酸氮芥不敏感，病情较重，幼淋巴细胞较多或血小板减少者。常用剂量1～3mg/（kg·d），口服或20mg/kg，静注，每2～3周一次。③氟哒拉滨单磷酸盐（fludarabineｍonophosphate），作用机制与干扰腺甙核甙酸代谢有关，对进展型慢淋半数有效，可按25～30mg/（m2·d），5天，静滴，每间歇4周重复疗程。④2-氯脱氧腺苷（2-chlorooxyadenosinｅ），按0.05～0.2mg/kg·d×7，持续静滴，有效率55%。⑤脱氧肋间型霉素（Deoｘycoformycin）25%患者有效，对B-慢淋，4mg/m2每周或每2周静注；对顽固性T-慢淋可5～19mg/（m2·d），3～5天，静注。
并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜及对烷化剂有抗药性者为应用泼尼松的指征，能特异性溶解慢淋淋巴细胞，常用剂量为20～60mg/d，见效后可用间歇维持，每周服2日，40～60mg/ｄ，一般不主张长期应用。也有主张应用短程（5天）泼尼松较多量（80mg/d）方案，作为与苯丁酸氮芥的联合治疗。
2.联合化疗 可试采用多发性骨髓瘤M2方案，完全缓解为15%。Liepmen（1978）等应用抗淋巴瘤的cop治疗36例慢淋，完全缓解16例，中数生存期超过2年；CHOP方案治疗C期慢淋患者，有效率也可达50～70%，剂量方法参见有关疾病。
（二）放射治疗 有明显淋巴结肿大（包括纵隔或巨脾者）可考虑采用局部照射，以缓解压迫症状。Sparr等（1974）应用胸腺照射治疗22例，完全缓解11例，部分缓解7例。Heilmann（1978）应用体外血细胞照射治疗12例，见B淋巴细胞数明显降低，而T淋巴细胞无改变，但需要特殊设备。放射性32P仅对化疗无效者考虑采用，剂量应小于其他类型白血病，每次1～2mci（3.7×107～7.4×107Bq），每周1～2次。
（三）其他治疗 有低γ球蛋白血症而反复感染者可定期静注丙种球蛋白。经肾上腺糖皮质激素或脾区放射治疗无效时，可考虑脾切除术。淋巴细胞明显积聚增多者，采用淋巴细胞分离可能也有帮助。